Cancer colorectal (carcinom de colon): cauze

Patogenie (dezvoltarea bolii)

Carcinomul colorectal (CRC) poate fi împărțit patogenetic în trei categorii:

• 70% apar sporadic („secvență adenom-carcinom”).
• 20-30% datorită polimorfismelor și genă loci cu o penetranță scăzută în combinație cu diverse factorilor de mediu. Acest lucru duce la dezvoltarea CRC familială (poligenică).
• Aproximativ 5% din totalul CRC sunt de origine ereditară.

Leziunile precursoare sunt adenoamele (IEN) ale tractului gastro-intestinal (tractul gastro-intestinal), care se pot dezvolta în adenocarcinoame după diferite intervale de timp (câteva luni până la ani). Adenoamele sunt clasificate în conformitate cu OMS în forme de grad scăzut (LGIEN = neoplazie intraepitelială de grad scăzut) și de grad înalt (HGIEN = neoplazie intraepitelială de grad înalt). Histologic, adenoamele sunt împărțite în funcție de următorul model de creștere:

• Adenoame tubulare cu> 80% model arbore tubular (70-80% din toate adenoamele și aproximativ 90% din adenoame <1 cm).
• Adenoamele vilozitate (> 80% structuri vilozitate) sau adenoamele tubulo-vilozitate (20-80% porțiuni vilozitate) adenoamele (în total, aproximativ 20% din toate adenoamele).

Pe lângă secvența adenom-carcinom, există și alte căi de carcinogeneză sporadică:

• Carcinogeneză zimțată (leziune precursor: „adenom zimțat sesilic (SSA)” [de obicei> 5 mm, ridicat plat și situat în partea dreaptă colon] Notă: SSA-urile sunt relativ dificil de detectat endoscopic; prin urmare, poate fi o cauză majoră a așa-numitelor carcinoame interval.
• Tip mixt care combină caracteristicile genetice moleculare ale celorlalte două căi cancerigene [leziuni precursoare: „adenom tradițional zimțat (TSA)” sau adenom vilos].

Majoritatea carcinoamelor colorectale apar de-a lungul anilor din adenoame - așa-numita secvență adenom-carcinom. O acumulare de mutații (modificări ale materialului genetic) sunt responsabile. Vârful adenomului apare cu aproximativ 10 ani înainte de apariția carcinomului. Pe măsură ce mărimea adenomului crește, crește și riscul de a dezvolta carcinom invaziv. Cauzele genă modificările care sunt în cele din urmă responsabile pentru tranziția unei celule mucoase intestinale normale într-o celulă canceroasă nu pot fi de obicei identificate cu precizie. Este un eveniment multifactorial. Polipoza adenomatoasă familială (FAP) se caracterizează prin prezența a nenumărate polipi în intestin. Acestea degenerează în FAP la 100% (= precanceroză obligatorie), de obicei deja din al 15-lea an de viață! 1 din 10,000 de persoane sunt afectate de această boală. Începutul a screening pentru cancerul colorectal inclusiv colonoscopie deja de la vârsta de 10. Polipoza asociată cu MUTYH (MAP) este cea mai importantă diagnostic diferentiat din FAP. Fenotipul este de obicei același cu AFAP; MAP are, de asemenea, un risc foarte mare de CRC pe viață. Cu toate acestea, datorită moștenirii autozomale recesive, există doar un risc scăzut de boală la copiii unui pacient și purtători heterozigoți. Diagnosticul este de obicei posibil doar prin teste genetice moleculare. La persoanele cu predispoziție nediagnosticată la HNPCC (colorectal ereditar non-polipozic cancer, de asemenea cunoscut ca si "Sindromul Lynch„; vezi mai jos), riscul de a dezvolta cancer colorectal este de peste 80%. Cu toate acestea, acest risc nu poate fi detectat de apariția crescută a adenoamelor - colon carcinoamele din HNPCC nu se dezvoltă la baza adenoamelor sau polipi. Datorită acestui fapt, este necesar un program de screening intensificat. În majoritatea cazurilor, această predispoziție este suspectată doar atunci când rudele la o vârstă mai mică au sau au avut colon carcinom. Notă: Clusterul familial nu echivalează întotdeauna cu riscul genetic. Într-un studiu de caz-control al riscului CRC, istoricul familial și un test de risc genetic se completează reciproc în predicție. Spre surprinderea inițială generală, a existat puțină suprapunere între pacienții cu antecedente familiale pozitive și cei cu un scor de risc genetic ridicat. Pacienții care au avut un scor crescut de risc genetic și au avut, de asemenea, alți membri ai familiei cu colorectal cancer a avut un risc crescut de 6 ori de CRC. Microbiom și cancer de colon

O analiză metagenom însoțitoare arată că unele intestinale bacterii (inclusiv Fusobacterium nucleatum) produc cantități crescute de molecule care poate fi responsabil pentru carcinogeneză. Se poate demonstra o „semnătură genetică”, cu care flora intestinala of cancer pacienții și persoanele sănătoase ar putea fi bine distinse: curba de optimizare a limitei (AUROC), care combină sensibilitatea și specificitatea, a atins o valoare de 0.80 (0.5 este șansa, 1.0 certitudine. Autorii au concluzionat, de asemenea, din rezultatele lor că faptul creșterii producției de secundar acizi biliari din metagenomii CRC sugerează o legătură metabolică între cancerul asociat intestin microbi și un conținut ridicat de grăsimi, bogat în carne dietă. Bacteria intestinală Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) ar putea reprezenta o componentă etiologică importantă în dezvoltarea CRC. anticorpii către SGG proteine au fost găsite mai frecvent la participanții la un studiu care au dezvoltat ulterior cancer colorectal decât la cei care au rămas fără cancer. Infecția cu HPV și carcinomul anal

In carcinom anal (cancer anal), infecția cu virusul papilomului uman (HPV) este cauzatoare în 80% până la 85% din cazuri.

Etiologie (cauze)

Cauze biografice

• Povară genetică
  • Într-un studiu de caz-control german DACHS cu aproape 4,450 de pacienți și 3,480 de martori sănătoși, s-a constatat că cele 100 de polimorfisme nucleotidice unice (SNP) cunoscute pentru a influența riscul de cancer colorectal explicau doar 10-23% din riscul de cancer colorectal, în funcție de metoda de calcul; acest lucru indică faptul că riscul rezidual mare se poate datora contului unui stil de viață învățat de familie.
  • Rudele de gradul întâi ale pacienților cu cancer colorectal: de 1.7-2.0 ori riscul de cancer colorectal decât media populației
    • Riscul pe viață pentru frați este de 7%, de 1.7 ori mai mare decât al persoanelor fără antecedente familiale pozitive; similar pentru vitregi (risc pe viață de 6%)
  • Rudele de gradul II ale pacienților cu cancer colorectal: de 1.3 ori crescute
  • Rudele pacienților care au dezvoltat boala la mai puțin de 40 de ani: cel mai mare risc (raport de risc [HR], 2.53; interval de încredere 95% [IC], 1.7-3.79)
  • Riscul genetic dependent de polimorfismele genetice:
    • Gene / SNP (polimorfism cu un singur nucleotid; engleză: polimorfism cu un singur nucleotid):
      • Gene: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
      • SNP: rs4779584 într-o regiune intergenică.
        • Constelația alelei: CT (de 1.23 ori).
        • Constelația alelei: TT (de 1.70 ori)
      • SNP: rs6983267 într-o regiune intergenică.
        • Constelația alelei: GT (de 1.39 ori).
        • Constelația alelelor: GG (de 1.68 ori)
      • SNP: rs2273535 în genă AURKA.
        • Constelația alelei: TT (de 1.5 ori).
      • SNP: rs4143094 în gena GATA3
        • Constelația alelelor: TT (risc de 1.39 ori datorat consumului de carne roșie).
        • Constelația alelelor: GT (risc de 1.17 ori datorat consumului de carne roșie).
        • Constelația alelei: GG (risc scăzut de cancer de colon din consumul de carne roșie).
      • SNP: rs7903146 ​​în gena TCF7L2.
        • Constelația alelei: CT (de 1.12 ori).
        • Constelația alelei: TT (de 1.25 ori)
      • SNP: rs4939827 în gena SMAD7.
        • Constelația alelei: CT (de 0.86 ori).
        • Constelația alelei: CC (de 0.73 ori)
  • Boli genetice
    • Polipoză adenomatoasă familială (FAP); mutația genei adenomatozei polipozei coli (APC); autosomal dominant; mai ales dacă persoanele afectate aveau vârsta mai mică de 50 de ani la debut! precum și dacă rudele apropiate au avut alte tipuri de cancer, de exemplu, carcinomul mamar (cancer de san), carcinom ovarian (cancer ovarian), sau carcinom endometrial (cancer uterin)polipii: Adenoame,> 100 până la> 1,000 polipi; adenoame de la 10 și CRC de la 20 de ani; precanceroasă obligatorie (riscul degenerării relativ ridicat).
    • HNPCC (engleză „Cancer ereditar non polipoză colorectală”; carcinom ereditar non polipoză colorectal; Sindromul Lynch; aproximativ fiecare a 500-a persoană poartă o mutație patogenă) autosomală dominantă (mutație germinală a reparării ADN-ului) enzime; una dintre cele patru gene MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 prezintă o mutație); polipi: adenoame, simple până la> 30 polipi; vârsta mediană la diagnosticul CRC 40 de ani Pe lângă riscul crescut de cancer colorectal precoce, purtătorii de mutații dezvoltă o incidență mai mare a endometrului și cancer ovarian.Tumorile dermatologice, cum ar fi adenoamele sebacee, pot fi, de asemenea, asociate cu HNPCC. Notă: Riscul mediu de a dezvolta cancer endometrial în astfel de cazuri este de aproximativ 45 de ani.
    • Alte sindroame de polipoză:
      • Moștenirea autosomală dominantă: sindrom Gardner, sindrom Peutz-Jeghers, polipoză juvenilă familială (FJP), sindrom Cowden, sindrom Turcot cu polipoză.
      • Ereditate neclară: polipoză hiperplazică [sindroamele polipozei gastrointestinale ereditare sunt responsabile de aproximativ 1% din toate cazurile de cancer de colon]
• Istoricul medical:
  • Orice adenom detectat histologic (de țesutul fin) reprezintă un risc crescut de cancer colorectal. Acest lucru este valabil mai ales pentru:
    • Adenoame multiple (≥ 3)
    • Adenoame mari (> 1 cm)
  • Condiție după carcinom mamar (cancer de san).

Cauze comportamentale

• Nutriţie
  • Consum ridicat de carne roșie, adică carne musculară de porc, carne de vită, miel, vițel, oaie, cal, oaie, capră
    • Carnea roșie este clasificată de lume Sănătate Organizația (OMS) ca „probabil cancerigenă pentru oameni”, adică cancerigenă. Produsele din carne și cârnați sunt clasificate ca așa-numitele „carcinogene definite din grupa 1” și sunt astfel comparabile (calitativ, dar nu cantitativ) cu cele cancerigene (cancer- cauzatoare) efect de tutun fumat. Produsele din carne includ produse a căror componentă din carne a fost conservată sau îmbunătățită în aromă prin metode de prelucrare precum sărarea, întărirea, fumat, sau fermentare: cârnați, rece tăieturi, șuncă, carne de vită încrucișată, carne de vită sacadată, uscată la aer, conserve de carne. Consumul zilnic de 50 g de carne procesată (echivalent cu două felii de cârnați) crește riscul de cancer de colon cu 18%, iar consumul zilnic de 100 g de carne roșie cu 17%.
    • Alte studii sugerează că de fier ingerat cu carne poate contribui la creșterea riscului, deoarece fierul poate favoriza formarea de compuși nitroși nocivi în organism. Carnea roșie sau carnea procesată au o medie mai mare de fier conținut decât păsările de curte, astfel încât consumul său poate să nu fi afectat riscul de cancer colorectal în acest studiu.
    • O meta-analiză a mai multor studii prospective de cohortă a demonstrat un risc crescut de cancer colorectal cu un consum foarte mare de carne de vită și miel. Carnea de porc nu a fost asociată cu un risc crescut de cancer.
    • Studii la șobolani cu carcinom de colon indus chimic (indus chimic cancer de colon) a arătat uniform că dietetic hemoglobină (roșu sânge pigment) și carnea roșie promovează leziuni (leziuni tisulare) la nivelul intestinului ca precursor al carcinomului (tumorii). Mecanismul este încă necunoscut, dar heme de fier are un efect catalitic (accelerator) asupra formării endogene (endogene) a compușilor nitrozoizi cancerigeni (care favorizează cancerul) și asupra formării de citotoxici (dăunători celulari) și genotoxici (dăunători genetici) aldehide prin peroxidarea lipidelor (conversia acizi grași, creând radicali liberi).
    • Hämeisen, dar nu fierul anorganic, promovează producția de ROS (reactivă oxigen specii, ROS) și deteriorarea ADN-ului oxidativ în celulele HCEC și CRC (HCEC = celule epiteliale ale colonului uman / celule ale colonului uman; CRC = carcinom colorectal / colon și cancer de rect).
    • Alte studii descriu proteinele animale ca un factor de risc independent. Cu diete bogate în proteine, a crescut proteine, peptide și uree trece în colon. Ca produs final al metabolismului bacterian se formează ioni de amoniu, care au un efect citotoxic.
  • Consum prea mic de pește; corelație inversă între consumul de pește și riscul de boală.
  • Consum prea mic de fructe și legume
  • Aromatic heterociclic amine (HAA) - acestea se formează exclusiv atunci când alimentele (în special carnea și peștele) sunt încălzite (> 150 ° C) și sunt considerate cancerigene. HAA se dezvoltă în principal în crustă. Cu cât carnea este mai rumenită, cu atât se formează mai multe HAA. Persoanele care au un aport ridicat de HAA au un risc cu 50% mai mare de a dezvolta polipi (adenoame) ale colonului (intestinul gros), care sunt deseori leziuni precanceroase (precursori) pentru carcinomul de colon (cancer de colon).
  • Dietă prea bogat în grăsimi (aport ridicat de acizi grași de origine animală și a acidului gras polinesaturat linoleic (acid gras omega-6), conținut în șofran, floarea-soarelui și porumb ulei) și cu un nivel redus de complex carbohidrati și fibre.
  • Deficitul de micronutrienți (substanțe vitale) - inclusiv furnizarea insuficientă de vitamine C și D, calciu (calciul leagă promotori precum acizi biliari) Şi seleniu; vezi Prevenirea cu micronutrienți.
• Consumul de stimulente
  • Alcool (feminin:> 20 g / zi; mascul:> 30 g / zi); ≥ 50 g / zi alcool creștere semnificativă a mortalității prin cancer colorectal (rata mortalității).
  • Tutun (fumat)
• Activitate fizica
  • Inactivitate fizica
    • > 14 ore de consum TV pe săptămână ca măsură a inactivității fizice crește probabilitatea de cancer colorectal cu aproape 70% chiar și la vârste mai mici de 50 de ani
    • Cardiorespirator ridicat fitness (în medie 13.0 MET ≈ de 13 ori rata metabolică bazală) la vârsta mijlocie a rezultat 44% mortalitatea redusă prin cancer colorectal (rata mortalității prin cancer colorectal)
  • „Frecvent” (risc cu 24% mai mare).
• Situația psiho-socială
  • Muncă mare stres: + 36% cancer colorectal (carcinoame ale colonului (intestinul gros) și rect (rect)).
  • Munca de noapte - conform evaluării Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului (IARC), munca în schimburi este considerată „probabil cancerigenă” (carcinogen din grupa 2A).
• Supraponderalitate (IMC ≥ 25; obezitate):
  • Pentru fiecare 5 kg de creștere în greutate, creșterea cu 5% a riscului de cancer de colon.
  • Adolescenți supraponderali sau obezi în adolescență (17 ani):
    • Riscul crescut cu 50% de cancer de colon ulterior pentru adolescenții supraponderali sau obezi
    • Riscul crescut cu 70% de cancer rectal la bărbații obezi; femelele obeze au crescut cu aproximativ 100%
    • Obezitatea nu a fost asociată în mod semnificativ cu cancerul rectal (cancerul rectului)
  • Creșterea severă în greutate la vârsta adultă tânără a fost asociată cu un risc crescut de cancer colorectal.
  • Creșterea circumferinței taliei și leptină receptor și ridicat HbA1c niveluri.
• Distribuția grăsimii Android, adică abdominală / viscerală, truncală, grăsime centrală corporală (tip măr) - există o circumferință înaltă a taliei sau raportul talie-șold (THQ; raportul talie-șold (WHR)); creșterea grăsimii abdominale are un efect aterogen puternic și promovează procesele inflamatorii („procese inflamatorii”) La măsurarea circumferinței taliei conform ghidului Federației Internaționale a Diabetului (IDF, 2005), se aplică următoarele valori standard:
  • Bărbați <94 cm
  • Femei <80 cm

  Germanul Obezitatea Societatea a publicat cifre ceva mai moderate pentru circumferința taliei în 2006: <102 cm pentru bărbați și <88 cm pentru femei.

Cauze legate de boli

• Boala inflamatorie intestinală (IBD) - apariția colitei ulcerative, a colangitei sclerozante primare și a polipilor postinflamatori la pacienții cu IBD crește riscul de cancer colorectal
• Colita ulceroasa
• Diabet zaharat tip 2
  • Diabeticii fără rude cu carcinom de colon (cancer colorectal) prezintă un risc la fel de ridicat de cancer colorectal ca și la persoanele non-diabetice familiale.
  • Diabeticii ale căror rude de gradul I au fost diagnosticate cu cancer de colon au avut un risc de 7 ori mai mare de a dezvolta ei înșiși cancer colorectal sub vârsta de 50 de ani, comparativ cu populația generală.
• Cancerele, cum ar fi carcinomul mamar (cancer de san), carcinom ovarian (cancer ovarian) sau carcinom endometrial (cancer uterin).
• Boala Crohn - boală cronică inflamatorie intestinală; de obicei progresează în recidive și poate afecta întregul tract digestiv; caracteristică este afecțiunea segmentară a mucoasei intestinale (mucoasa intestinală), adică pot fi afectate mai multe secțiuni intestinale, care sunt separate una de alta de secțiuni sănătoase
• Boala celiaca (gluten-enteropatie indusă) - boli cronice a membranei mucoase a intestinului subtire (intestin subțire membranei mucoase), care se bazează pe hipersensibilitate la proteina din cereale gluten.

Diagnostice de laborator - parametri de laborator care sunt considerați independenți factori de risc.

• hipercolesterolemia (total ridicat colesterolului).
• hipertrigliceridemie
• Metaloproteinaza matrice-7 (MMP-7) crescută în ser - la pacienții cu cancer de colon (la caucazieni și asiatici).

Medicamente

• Pacienții cărora li s-au administrat antibiotice timp de două luni sau mai mult cu vârsta cuprinsă între 20 și 39 de ani au fost cu 36% mai predispuși să aibă polipi colonici (polipi intestinali) la screening-ul colonoscopiei când erau mai în vârstă

Intervențiile chirurgicale

• Ovarectomie (unilaterală sau bilaterală) - ovariectomie: raport de incidență standardizat semnificativ (SIR) de 1.30 (interval de încredere de 95% de 1.26 la 1.35):
  • Vârsta 15-29 de ani: SIR 1.10; 0.97-1.23
  • Vârsta 40-49 ani: SIR 1.26-1.19-1.33)

  Cel mai mare risc: primii 4 ani după ovariectomie (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariectomie bilaterală: de două ori mai probabil să se dezvolte cancer de rect (cancer rectal) decât la femeile la care a fost îndepărtat un singur ovar (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Expunerea la mediu - intoxicații (otrăviri).

• Nitrat în băut de apă (nitratul este transformat în organism în nitriți și compuși N-nitrozo); grupul de indivizi expuși la cel mai înalt nivel de expunere la ≥ 16.75 mg / l a avut un risc cu 20% mai mare de cancer colorectal comparativ cu indivizii care au avut cel mai mic aport de nitrați de apă la <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). CONCLUZIE: Limita maximă de 50 mg azotat pe litru de băut de apă conform Directivei UE privind apa potabilă ar trebui să fie reconsiderată.