Prevenirea
Prevenirea drogurilor la femeile cu risc crescut de cancer mamar în ceea ce privește [4; Ghid S3: vezi mai jos]:
- Carcinoame invazive
- Modificări preinvazive
- Carcinom lobular in situ (LCIS).
- Carcinom ductal in situ (DCIS) și
- Hiperplazie atipică intraductală (ADR).
Ținta terapiei
- Pentru a îmbunătăți prognosticul la femeile cu risc de a dezvolta o tumoare hormonală sensibilă (pozitivitatea estrogenului (ER) și progesteron receptori (PR)).
Studiile de prevenire au arătat următoarele efecte:
- SERM (modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen).
- tamoxifenul duce la o reducere a carcinomului mamar invaziv (MaCa), DCIS, LCIS și ADR la femei> 35 de ani.
- Raloxifen duce la o reducere a invazivului MaCa la femeile aflate în postmenopauză.
- Inhibitori ai aromatazei
- Anastrozolul duce la o reducere a MaCa invazivă la femeile aflate în postmenopauză
- Exemestanul duce la o reducere a MaCa invazivă la femeile aflate în postmenopauză
Prevenirea medicamentelor adjuvante după carcinomul mamar.
Endocrin terapie (terapie anti-hormonală adjuvantă, terapie anti-endocrină adjuvantă).
Obiectiv terapeutic
- Îmbunătățirea prognosticului și a intervalului fără recidive de către antihormon terapie (aproximativ 75% dintre pacienți au o tumoare sensibilă la hormoni: pozitivitatea estrogenului (ER) și progesteron receptori (PR)); durata terapiei: 5 până la 10 ani preferabil.
La pacienții cu estrogen și / sau progesteron tumori receptor pozitive, tratamentul endocrin este întotdeauna indicat indiferent de situația de risc. Acest lucru ar trebui început - dacă chimioterapie a fost necesar - numai după finalizarea chimioterapiei. Terapie recomandări la pacienții în premenopauză (începând cu 2013/2014).
- Terapia standard / terapia la alegere: tamoxifen.
- Durată:
- 5 ani (= IAT, adică terapia inițială adjuvantă).
- 10 ani (= EAT, adică terapie endocrină extinsă) în ceea ce privește prevenirea secundară (deosebit de utilă pentru pacienții tineri (premenopauzali)) Notă: prelungită tamoxifen administrare nu este indicat pacienților care devin postmenopauzi în cursul terapiei endocrine.
- Sau până la reapariție.
- Durată:
- Excepții <40 de ani, fără chimioterapie
- Supraviețuirea generală este prelungită semnificativ în conformitate cu studiul ATLAS
Terapia la pacienții în postmenopauză.
Pot fi utilizate următoarele regimuri terapeutice:
- 5 ani de tamoxifen (IAT)
- 5 ani inhibitor de aromatază așa-numita terapie inițială.
- Terapia prin comutare
- 2-3 ani de tamoxifen urmat de inhibitori ai aromatazei până la o durată totală a terapiei de 5 ani.
- 2-3 ani de inhibitori ai aromatazei urmat de tamoxifen până la o durată totală a terapiei de 5 ani.
- 5 ani de tamoxifen urmat de 5 ani de inhibitori ai aromatazei (de exemplu letrozol).
La femeile aflate în postmenopauză, inhibitorii de aromatază de generația a treia sunt superiori tamoxifenului în ceea ce privește supraviețuirea fără boală. Cu toate acestea, există un risc crescut de artralgie, mialgie, osteoporoza, și osteoporotic fractură în comparație cu tamoxifen. Sunt mai puțini bufeurile, evenimente tromboembolice și endometrial cancer. Inhibitorii aromatazei trebuie preferați pentru carcinoamele invazive ale sânului lobular. Notă: Jumătate din recurențe și două treimi din cancer de san-decese asociate apar în primii 15 ani după diagnostic.
Țintă terapeutică
- Îmbunătățirea prognosticului prin terapia hormonală (aproximativ 80% dintre pacienți au o tumoare sensibilă la hormoni); durata: de preferință peste 10 ani.
Alte note
- Notă: Conform datelor studiului internațional în termen de 5 ani, 31 până la 73% dintre pacienți întrerup tratamentul adjuvant cu tamoxifen sau un inhibitor al aromatazei! Acest lucru este cunoscut de conduce la un risc crescut de recurență și mortalitate. Pe baza următoarelor cifre, se pare că reluarea terapiei duce și la îmbunătățirea progresiei bolii: după opt ani, 89.8% (interval de încredere de 95% între 86.7 și 92.2%) erau încă în viață fără boală progresie față de 82.0% (interval de încredere de 95% între 76.6 și 86.3%) dintre pacienții care nu au reluat terapia.
- Cel devreme Cancer mamar Grupul de colaborare al Trialistilor a examinat riscul de recurență pentru o perioadă de 15 ani după încheierea terapiei hormonale de succes. Studiul a arătat că riscul de distanță metastaze a crescut constant în următorii 15 ani - chiar și în carcinomul precoce fără limfă implicarea nodului - și abia atenuată până la sfârșitul perioadei de urmărire de 15 ani. Iată rezultatele individuale la 15 ani după terminarea terapiei hormonale:
Vedeți, de asemenea, informații scurte mai jos despre blocajul Her2 dual, triplu negativ cancer de san (TNBC) terapie, adjuvant chimioterapieși chimioterapie neoadjuvantă (NACT).
Ingrediente active (indicație principală)
Inhibitori de aromatază de generația a treia (antiestrogeni; inhibitori de aromatază, AI).
| Agenți | caracteristici speciale |
| Anastrozol | KI în rinichi severe /insuficiență hepatică. |
| Exemestan | KI în rinichi severe /insuficiență hepatică. |
| Letrozol | KI în rinichi severe /insuficiență hepatică. |
- Mod de acțiune: inhibarea conversiei androgeni la estrogenul indus de aromatază.
- Inhibitorii aromatazei anastrozol și letrozol au avantaje față de tamoxifen pentru boala precoce, dar nu tardivă (recidive ulterioare; supraviețuire mai lungă)
- Pentru a contracara pierderea osoasă din terapia cu inhibitori adjuvanți ai aromatazei, bifosfații sunt utilizați în sân cancer pacienți cu tumori ER-pozitive. Conform unei meta-analize, beneficiul pare să se extindă dincolo de efectul de stabilizare a osului vascular: când terapia este inițiată după debutul menopauza, cancer-supraviețuirea specifică este îmbunătățită semnificativ; stadiul tumorii a fost fără influență. Aici, non-azot clodronatul de aminobisfosfonat și aminobisfosfonații acid zoledronic și ibandronat au fost la fel de eficiente. Niciun beneficiu nu a fost prezentat de pamidronat. Celălalt bifosfonați nu a putut fi evaluată pentru eficacitate, deoarece prea puține femei fuseseră tratate cu ele.
- * Selective serotonina-noradrenalinei inhibitor duloxetină îmbunătățit dureri articulare și calitatea vieții cu terapia cu inhibitori de aromatază (scorul durerii a fost redus cu o medie de 0.82 puncte mai mult decât în placebo grup).
Notă suplimentară
- Suprimarea ovariană reduce riscul pe termen lung de recurență în carcinomul mamar receptor pozitiv la pacienții mai tineri:
- Supraviețuire fără boli la 8 ani de la inițierea studiului:
- Tratamentul cu tamoxifen singur: 78.9%.
- Combinație de tamoxifen plus supresie ovariană: 83.2%.
- Combinatie de exemestan plus supresia ovariană: 85.9%.
- Ratele globale de supraviețuire la 8 ani:
- Tratamentul cu tamoxifen singur: 91.5%.
- Combinație de tamoxifen plus supresie ovariană: 93.3%.
- Combinatie de exemestan plus supresia ovariană: 92.1%.
- Supraviețuire fără boli la 8 ani de la inițierea studiului:
Antiestrogeni
| Ingrediente active | caracteristici speciale |
| fulvestrantul | KI în insuficiență hepatică severă |
- Mod de acțiune: antagonist estrogen fără efect rezidual asemănător estrogenului (reglarea descendentă a receptorilor de estrogen).
- Utilizarea în carcinomul mamar metastatic sau avansat local sensibil la hormoni la femeile aflate în postmenopauză sau în recurențe sau eșecul tratamentului sub tamoxifen.
- La pacienții cu carcinom mamar receptor pozitiv pentru estrogeni metastatici, combinația de fulvestrant și inhibitorul aromatazei anastrozol sa dovedit a avea beneficii pe termen lung într-un studiu clinic randomizat. A prelungit supraviețuirea generală: supraviețuirea mediană a fost de 49.8 luni față de 42.0 luni în anastrozol grup.
- Într-un studiu de fază III, inhibitorul PIK3 alpelisib, in combinatie cu fulvestrant, aproape dublat supraviețuirea fără progresie la pacienții cu cancer de sân receptor hormonal pozitiv și HER2 negativ.
Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen (SERM).
| Ingrediente active |
| tamoxifenul |
- Mod de acțiune: antagonist estrogen: mamar; estrogen-agonist: endometrial.
- Tamoxifenul este transformat în metabolitul activ endoxifen prin citocromul P450 (CYP) enzime, printre alte căi.
- Notă: genotipul CYP2D6 al unui pacient oferă informații despre concentrația plasmatică de endoxifen care trebuie atinsă; 20-33% dintre pacienții cu tamoxifen nu reușesc să atingă obiectivul terapeutic dorit al concentrației plasmatice de endoxifen sub doza standard! Concluzie: este necesară genotiparea CYP2D6 pentru terapia cu tamoxifen!
- Terapia la alegere în carcinomul mamar cu receptor hormonal pozitiv.
- Terapia anti-hormonală cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază (vezi mai sus) reduce nu numai riscul de recurență, ci și riscul de carcinom mamar contralateral (- 52%; risc relativ 0.48; 0.22-0.97).
- Femeile tinere (<35 de ani) cu carcinom mamar receptor hormonal pozitiv beneficiază mai mult (reducerea riscului de recurență) de suprimarea funcției ovariene în asociere cu tamoxifen sau exemestan decât din terapia cu tamoxifen singur.
Agoniștii GnRH (Analogii GnRH) (suprimarea ovariană, OFS; suprimarea funcției ovariene).
| Agenți |
| goserelin |
- Mod de acțiune: suprimă producția ovariană de estrogen → nivelurile serice de estrogen ↓, până la nivelurile la femeile aflate în postmenopauză.
Terapia țintită (terapia țintită, mai puțin frecvent numită terapie moleculară sau biologie moleculară).
Substanțele utilizate în terapia vizată blochează în mod specific procesele din celulele canceroase care sunt importante pentru creșterea țesutului tumoral. Anticorpi monoclonali
| Substanțe active |
| Bevacizumab |
| pertuzumab |
| Trastuzumab, emtazină |
- Mod de acțiune Bevacizumab: anticorp IgG1 monoclonal umanizat recombinant împotriva VEGF.
- Mod de acțiune pertuzumab: anticorp monoclonal recombinant umanizat din clasa IgG care se leagă de HER2 (dar de un epitop diferit de anticorpul HER2 trastuzumab).
- Mod de acțiune trastuzumab: anticorp împotriva factorului de creștere HER2 / neu.
- Scrisoare cu mâna roșie: Herceptin (trastuzumab), 03: Monitorizarea funcția cardiacă înainte, în timpul și după tratamentul cu trastuzumab pentru a reduce incidența și severitatea disfuncției ventriculare stângi și a congestiei inimă eșec (CHI).
- Mod de acțiune Trastuzumab emtansină: Anticorpul trastuzumab este cuplat cu o citotoxină (derivatul maytansinei DM1). Citotoxina este transportată într-o formă inactivă în celulele tumorale și are doar un efect citostatic acolo. Delicat către celulele sănătoase.
- Pacienți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, în care celulele tumorale sunt încă detectabile după neoadjuvant chimioterapie, conjugat anticorp-medicament trastuzumab emtansină poate proteja împotriva recurențelor mai lungi decât singurul anticorp trastuzumab.
Inhibitor al tirozin kinazei
| Ingredient activ |
| Neratinib |
- Mod de acțiune: legare ireversibilă la domeniile TKI intracelulare ale HER1, HER2 și HER4 b
- Indicație: terapie adjuvantă la pacienții adulți cu carcinom mamar în stadiu incipient HER2 pozitiv cu receptor hormonal care a terminat terapia adjuvantă pe bază de trastuzumab cu mai puțin de un an în urmă
- Efecte secundare: Diaree (93.6%), greaţă (42.5%), oboseală (27.3%), vărsături (26.8%), durere abdominală (22.7%), exantem (15.4%), pierderea poftei de mâncare (13.7%), superior durere abdominală (13.2%), stomatită / mucozită (11.2%) și spasme musculare (10.0%)
Inhibitor al tirozin kinazei EGFR
| Agenți |
| Lapatinib |
- Mod de acțiune: blochează receptorul EGF și receptorul HER2.
Inhibitor CDK4 / 6 (inhibitor CDK4 / 6).
| Ingrediente active |
| Abemaciclib |
| Ribociclib |
- Mod de acțiune: inhibitor selectiv al kinazelor dependente de ciclină (CDK) 4 și 6; crește eficacitatea partenerilor terapeutici antihormonali prin efecte sinergice.
- IQWiG (2): În consecință, pentru terapia endocrină inițială cu ribociclib în combinație cu inhibitorul aromatazei letrozol iar pentru urmărirea terapiei endocrine cu ribociclib la care se adauga fulvestrant, beneficiul suplimentar nu este dovedit. Pentru o terapie endocrină inițială cu ribociclib plus fulvestrant, pe de altă parte, există o indicație a unui mic beneficiu suplimentar.
- Notă: la femeile aflate în premenopauză sau perimenopauză, terapia endocrină trebuie combinată cu un agonist LHRH.
- Studiu MONALEESA-7 (studiu de fază III): ribociclibul în asociere cu terapia hormonală la femeile în premenopauză cu cancer mamar avansat prelungește semnificativ supraviețuirea generală: dintre femeile premenopauzale netratate, 70.2% erau încă în viață la 42 de luni. CONCLUZIE: Femeile cu HR + / HER2- cancerul de sân avansat ar trebui să aibă acces la inhibitori CDK4 / 6, cum ar fi ribociclibul.
inhibitor mTOR²
| Ingrediente active |
| Everolimus |
- Mod de acțiune: inhibitor mTOR² (țintă de rapamicină la mamifere), blochează o proteină care joacă un rol în procesele metabolice importante în celulele tumorale → prelungește supraviețuirea în carcinomul mamar metastatic; combate resorbția osoasă
Datele din studiul BOLERO-2 demonstrează că everolismul inhibitorului mTOR², în combinație cu inhibitorul aromatazei exemestan, prelungește semnificativ supraviețuirea fără progresie (SFP) la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân ER + / HER2 avansat.
Blocada dublă Her2
În carcinomul mamar metastatic HER2-pozitiv, blocarea dublă Her2 cu monoclonalul anticorpi trastuzumab și pertuzumab cu chimioterapia care conține taxan este standard în terapia de primă linie. În procesul CLEOPATRA, combinația dintre docetaxel cu trastuzumab și pertuzumab supraviețuire îmbunătățită fără progresie (PFS). Rezultatele unei analize de subgrupuri a studiului HER2CLIMB: Tucatinib (inhibitor de molecule mici de HER2 pentru tratamentul cancerului de sân HER2-pozitiv; dozare; 300 mg pe cale orală, de 2 ori pe zi) în plus față de trastuzumab și capecitabină (precursorul 5-fluorouracil) prelungește semnificativ supraviețuirea la femeile cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv cu creier metastaze (tumori fiice în creier), după un an, 40.2% dintre pacienți tratați tucatinib terapia combinată a fost încă fără progresia SNC (progresia bolii la nivelul central sistem nervos) (brațul de control: 0 pacienți).
Terapia cancerului de sân triple-negativ (TNBC)
Prognosticul cancerului de sân triplu negativ metastatic promite a fi îmbunătățit prin imunoterapie cu inhibitori ai punctului de control. Studiul IMpassion-130 a demonstrat un beneficiu semnificativ și relevant din punct de vedere clinic al imunoterapiei cu un inhibitor al punctului de control în TNBC metastatic. Cu toate acestea, acest lucru se aplică numai pacienților la care celulele imune care se infiltrează cu tumori care exprimă PD-L1 acoperă cel puțin 1% din aria tumorii (PD-L1 IC +), ceea ce este cazul în aproximativ 40% din TNBC netratat. Riscul de progresie sau deces în cancerul de sân metastatic triplu negativ este redus cu 35% cu terapia de primă linie cu pembrolizumab pe lângă chimioterapie comparativ cu chimioterapia singură.
Inhibitori PARP în terapia pentru tumorile BRCA avansate
Inhibitorii PARP blochează o enzimă implicată în repararea ADN-ului. Ia-l, din clasa de medicamente cunoscut sub numele de PARP (poli-ADP-riboza inhibitori ai polimerazei), este deja utilizat pentru a trata BRCA-pozitiv cancer ovarian. Într-un prim studiu randomizat de fază III, deschis, cu olaparib (doză de 300 mg / zi), rezultatele pacienților cu cancer de sân BRCA-pozitiv (+ HER2-negativ) au fost îmbunătățite comparativ cu chimioterapia standard: olaparib, timpul mediu până la progresie a fost de 7.0 luni comparativ cu 4.2 luni cu chimioterapia standard. Inhibitorul PARP talazoparib, care previne repararea defectelor de copiere în celulele tumorale, prelungește, de asemenea, supraviețuirea fără progresie (19.5 până la 22.3 luni) în cancerul de sân BRCA1 / 2 avansat într-un studiu de fază III.
Chimioterapia
Chimioterapie adjuvantă
Conform recomandărilor Conferinței St Gallen din 2011, indicațiile pentru chimioterapia adjuvantă includ:
- Luminal asemănător B
- HER 2 negativ
- HER 2 pozitivă
- HER 2 pozitivă (neluminală)
- Triple negativ (ductal)
- Luminal A în boala avansată, de exemplu.
- ≥ 4 ganglioni limfatici
- Notare 3
- Ki-67 ≥ 14%
Notă:
- Dacă chimioterapia adjuvantă nu este inițiată în decurs de 120 de zile de la diagnosticarea carcinomului mamar operabil, aceasta are ca rezultat pierderi de supraviețuire de aproximativ 30%.
- Terapie cu analogul GnRH goserelină poate preveni apariția prematură a menopauza datorită chimioterapiei și păstrează fertilitatea la femeile aflate în premenopauză cu carcinom mamar cu receptor hormonal negativ.
Următoarele regimuri de chimioterapie sunt în prezent utilizate în mod obișnuit S3 ghid (7) p. 340.
| Schemă | Ciclofosfamidă (C) | Antracicline: doxorubicina(A) epirubicin (E). | 5-fluorouracil (F) | Taxani (T): paclitaxel (P) docetaxel (D) | Metotrexat (MTX) | Wdh. (ciclu) |
| FEC | 500-600 mg / m2 iv d 1 | 100 mg / m2 iv d 1 (E) | 500-600 mg / m2 iv d 1 | la fiecare 3 săptămâni | ||
| FAC / CAF | 500-600 mg / m2 iv d 1 | 60 mg / m2 iv d 1 (A) | 500-600 mg / m2 iv d 1 | la fiecare 3 săptămâni | ||
| CEF | 75 mg / m2 po d 1-14 | 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) | 500 mg / m2 iv d 1 | - | - | la fiecare 4 săptămâni |
| ACT | 600 mg / m2 iv d 1 ciclu 1-4 | 60 mg / m2 iv d 1 (A) ciclu 1-4 | 1 75 mg / m2 d 1 (P) ciclu 5-8 alternativ, 80 mg / m2 d 1, 1 de 2 ori pe săptămână. | la fiecare 3 săptămâni | ||
| AC D | 600 mg / m2 iv d 1 ciclu 1-4 | 60 mg / m2 iv d 1 (A) ciclu 1-4 | 1 00 mg / m2 d 1 (D) ciclu 5-8 | la fiecare 3 săptămâni | ||
| TAC | 500 mg / m2 iv d 1 | 50 mg / m2 iv d 1 (A) | - | 75 mg / m2 d 1 (D) | - | la fiecare 3 săptămâni |
Observații / recomandări
- Chimioterapia combinată adjuvantă poate reduce recurența și mortalitatea.
- Doză intensitatea antraciclinelor: doxorubicina 20 mg / m2 / săptămână, epirubicină cel puțin 30 mg / m2 / săptămână. Planificat doză intensitatea trebuie menținută din cauza eficacității.
- Terapia endocrină adjuvantă (ulterioară chimioterapiei) în caz de stare pozitivă a receptorului hormonal (ER-pos. Și / sau PgR-pos.).
- Din cauza riscului cardiac mai mare, trastuzumab nu trebuie administrat concomitent cu antracicline (doxorubicină, epirubicină). În acest caz, trastuzumab se administrează după finalizarea antraciclinei administrare sau, în cazul regimurilor eșalonate, împreună cu taxanul.
- În boala HER-2 pozitivă, pertuzumab și trastuzumab împreună cu chimioterapia care conține taxan sunt acum standard în terapia de primă linie (studiu CLEOPATRA).
- La pacienții cu cancer mamar cu carcinom de sân local avansat sau metastatic, chimioterapie cu ciclofosfamidă în combinație cu terapia antiHER2 poate fi calea cea mai bună pentru pacienții foarte vârstnici în loc de terapia cu docetaxel (toxicitate redusă datorită eficacității bune).
Chimioterapie sistemică primară (PST)
Aceasta este, de asemenea, cunoscută sub numele de chimioterapie neoadjuvantă (NACT) și este acum tratamentul standard administrat pacienților cu:
- Cancer mamar local avansat (LABC: cancer mamar local avansat).
- Carcinom mamar primar nerezecabil
- Carcinom mamar inflamator
Santinelă limfă nodurile trebuie extirpate înainte de a începe chimioterapia. Terapia neoadjuvantă poate duce la o rată mai mare a terapiei de conservare a sânilor. Efectul este cel mai mare în carcinoamele receptorilor hormonali negativi. Dacă este indicată chimioterapia neoadjuvantă, aceasta trebuie să includă o antraciclină și un taxan (trastuzumab + pertuzumab dacă HER2 pozitiv). Se vor efectua 6-8 cicluri. Extinderea radiațiilor postoperatorii se bazează pe răspândirea tumorii originale înainte de chimioterapie, nu pe rezultatele după chimioterapie. Chimioterapia este de obicei combinată cu ablația ulterioară urmată de radioterapie, rar invers. Ocazional, chirurgia de conservare a sânilor poate fi efectuată ulterior. Note suplimentare
- Studiu BrighTNess: în forma extrem de agresivă a carcinomului mamar triplu negativ în stadiul 2 sau 3 (TNBC) cu și fără mutații germinale BRCA, inhibitorul PARP velaparib în combinație cu chimioterapia standard neoadjuvantă nu a crescut rata de remisiune completă patohistologică (pCR) . O analiză secundară a unui studiu clinic randomizat pe 604 de femei cu cancer de sân triplu negativ în stadiile II-III a arătat că neoadjuvantul terapie sistemică a asigurat conservarea sânilor la 53.2% dintre pacienții care altfel ar fi cerut mastectomie, creșterea procentului de pacienți eligibili pentru conservarea sânilor de la 76.5% la diagnostic la 83.8%.
Recomandări dietetice în timpul chimioterapiei
Într-un studiu de fază II, din 129 de femei cu o tumoră de sân în stadiul II / III HER2-negativă nemetastatică care au planificat chemo-neoadjuvant AC-T sau FEC-T, trei zile de post cu supă, bulion și ceai înainte ca chimioterapia să pară că mărește ratele de răspuns și îmbunătățește regresia tumorii. Limitare: număr mic de participanți; aderență slabă (doar o treime în post-imitarea dietă grup întreținut post pentru patru cicluri de chimioterapie și doar o cincime pentru toate ciclurile de chimioterapie); rezultatele unor încercări mai mari așteaptă. Legendă
- AC-T: doxorubicină plus ciclofosfamidă urmată de docetaxel.
- FEC-T: 5-FU, epirubicină plus ciclofosfamidă urmat de docetaxel.
