Cancer de sân (carcinom mamar): cauze

Patogenie (dezvoltarea bolii)

Nu este clar care sunt cauzele responsabile pentru dezvoltarea carcinomului mamar. În majoritatea cazurilor, boala apare spontan. Chiar mai mult decât pentru formele familiale ale carcinomului mamar, defectele genetice sunt responsabile pentru dezvoltarea spontană a acestui carcinom. La 40% dintre pacienții cu carcinom mamar, o mutație p53 este prezentă ca defect dobândit.

Mai mult, carcinomul mamar este în mare parte (> 50%) o boală dependentă de hormoni. Carcinomul se dezvoltă prin stadii in situ. Încă nu este clar dacă carcinomul se dezvoltă din celule normale sau celule care au suferit deja modificări atipice primare.

Etiologie (cauze)

Cauze biografice

Povară genetică
- Aproximativ 30% din toți pacienții cu carcinom mamar au o povară familială.
- La frații sau fiicele femeilor cu cancer de san.
- Risc genetic în funcție de polimorfismele genetice:
  - Gene / SNP (polimorfism cu un singur nucleotid; engleză: polimorfism cu un singur nucleotid):
    - Gene: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
    - SNP: rs796856605 în BRCA1 genă.
      - Constelația alelei: DI (mutație BRCA1).
      - Constelația alelei: DD (mutația BRCA1)
    - SNP: rs80357906 în BRCA1 genă.
      - Constelația alelei: DI (mutație BRCA1).
      - Constelația alelei: DD (mutația BRCA1)
    - SNP: rs80359550 în gena BRCA2
      - Constelația alelei: DI (mutație BRCA2).
      - Constelația alelei: DD (mutația BRCA2)
    - SNP: rs180177102 în PALB2 genă.
      - Constelația alelei: DI (de 3-5 ori).
    - SNP: rs2981582 în gena FGFR2.
      - Constelația alelelor: CT (de 1.3 ori pentru carcinomul mamar ER +, de 1.08 ori pentru carcinomul mamar ER).
      - Constelația alelei: TT (1.7 ori pentru carcinomul mamar ER +, 1.17 ori pentru carcinomul mamar ER).
    - SNP: rs3803662 în gena PLSCR3
      - Constelația alelei: TT (de 1.6 ori).
    - SNP: rs889312 într-o regiune intergenică.
      - Constelația alelelor: AC (de 1.22 ori).
      - Constelația alelei: CC (de 1.5 ori)
    - SNP: rs713041 în gena GPX4
      - Constelația alelei: CT (de 1.3 ori).
      - Constelația alelei: TT (de 1.3 ori)
    - SNP: rs1045485 în gena CASP8
      - Constelația alelei: CG (de 0.89 ori).
      - Constelația alelei: CC (de 0.74 ori)
    - SNP: rs3218536 în gena XXCC2
      - Constelația alelelor: AG (de 0.79 ori).
      - Constelația alelelor: AA (de 0.62 ori)
  - Cu mutații ale genei BRCA1 sau BRCA2, există un risc crescut de 2 până la 9 ori de a dezvolta boală! La femeile cu o Mutație BRCA, riscul - pe parcursul unei vieți (risc pe viață) - de dezvoltare cancer de san este de aproximativ 60 până la 80%. Riscul de dezvoltare cancer ovarian este de aproximativ 40 până la 60 la sută pentru purtătorii de mutație BRCA1 și aproximativ 10 până la 30 la sută pentru purtătorii de mutație BRCA2. La femeile cu mutație BRCA1, o singură sarcină crește riscul de cancer de san; riscul scade din nou cu sarcini suplimentare. De asemenea, perioadele lungi de alăptare (> 24 de luni) reduc riscul de sân cancer de purtători BRCA1- cu 24% .. La femeile cu mutație BRCA2, o singură sarcină crește, de asemenea, riscul de sân cancer; un efect protector a fost evident doar după al patrulea copil.
  - Mutațiile genelor BRCA1 sau BRCA2 reprezintă doar 22-55% din carcinoamele mamare ereditare. Toate celelalte mutații cunoscute până în prezent sunt rare și au penetranță scăzută (risc de boală). Din acest motiv, nu este căutat în testarea genetică.
  - La purtătorii BRCA1, vârful bolii este atins cu zece ani mai devreme decât la purtătorii BRCA2. Până la vârsta de 80 de ani dezvoltă boala
    - Mutații BRCA1: 72% (incidența crește cu vârsta de 30 până la 40 de ani).
    - Mutații BRCA2: 69% (vârf la vârsta de 40 până la 50 de ani).
    Riscul de cancer ovarian este ușor mai mic decât pentru cancerul de sân, la 44% pentru BRCA1 și 17% pentru BRCA2.
  - Purtătorii de mutație BRCA3 (RAD51C) prezintă, de asemenea, un risc semnificativ crescut de sân și cancer ovarian. Cu toate acestea, frecvența purtătorilor de mutație a liniei germinale RAD51C și RAD51D în familiile cu risc crescut este estimată a fi de numai 1.5% până la maxim 4% (BRCA1: aproximativ 15%, BRCA2: aproximativ 10%). cancer este raportat a fi de aproximativ 60% până la 80% în purtătorii de mutații RAD51C și RAD51D, iar riscul de cancer ovarian este raportat a fi de aproximativ 20% până la 40%.
  - Supraexprimarea oncogenului HER2-neu pe cromozomul 17 și regiunile adiacente pe același cromozom.
  - Gena PALB2: una din trei femei cu o mutație a genei PALB2 a dezvoltat cancer de sân în timpul vieții
  - Mutațiile în 5 gene de cancer (în plus față de BRCA1, BRCA2, acestea au fost BARD1, PALB2 și RAD51D) cresc riscul de cancer de sân triplu negativ pe viață („TNBC”) de 5 ori; celulele tumorale nu au receptori pentru hormoni estrogen sau progesteron sau HER2 (receptorul factorului de creștere epidermică umană de tip 2) la suprafața lor. Riscul pe viață a crescut în: TNBC 18% pentru femeile cu variante patologice în gena BRCA1, 10% pentru mutații în gena PALB2, 7% pentru BARD1, 6 % pentru BRCA2 și 5% pentru RAD51D.
Vârstă - cu cât vârsta este mai mare, cu atât este mai mare riscul; la 65 de ani, riscul de a dezvolta cancer de sân în următorii 10 ani este de 3.5
Factorii hormonali
- Numărul de ani din viața unei femei când se află sub influența estrogenilor și progestinelor, în special anii dinaintea primei gravidități (sarcină), sunt de o importanță crucială pentru riscul de a dezvolta carcinom mamar!
- Gravitate
  - Prima graviditate târzie (sarcină) - după vârsta de 30 de ani - risc crescut de aproximativ 3 ori.
    - Vârsta femeii la prima naștere:
      - Nașterea (copii) înainte de vârsta de 30 de ani a scăzut ratele de cancer mamar în funcție de numărul de copii născuți:
        
        Primul copil până la 5.0
        
        Al doilea copil până la 6.4
        
        Al treilea copil până la 9.4
    - Doar dacă sarcina a durat cel puțin 34 de săptămâni gestaționale, a fost evident un efect protector.
    - Nașterea după vârsta de 30 de ani nu mai arăta un efect protector.
- Fără copil - risc de 1.5 până la 2.3 ori crescut.
- Densitate osoasă ridicată
- Slenderness (greutate corporală slabă mare / masă slabă) la vârsta de 10 ani
- Menarhă timpurie (prima perioadă menstruală înainte de vârsta de 12 ani)) - Astfel, riscul de cancer mamar este crescut cu 50% până la 60% pentru femeile care au avut menarhul la vârsta de 12 ani comparativ cu cele care nu au avut prima lor menstruație până la vârsta de 16 ani .
- Târziu menopauza (momentul ultimei perioade menstruale spontane din viața unei femei).
- Femeile transgender (indivizi a căror identitate de gen este opusă sexului atribuit la naștere) și care au primit tratament hormonal (antiandrogeni și estrogeni) ca suport pentru adoptarea identității de gen feminin. Într-un studiu de cohortă, cancerele de sân s-au grupat în jurul vârstei de cincizeci de ani după o durată medie de tratament de 18 ani
Mamografic ridicat densitate a corpului glandular.
- Tumorile au fost detectate la 6.7 la 1,000 de examinări la femei cu corp glandular dens și la 5.5 la 1,000 de examinări la femei cu corp glandular non-dens
- De asemenea, un factor de risc independent pentru apariția carcinoamelor mamar contralaterale (+ 80%).
Carcinom mamar al mamei contralaterale („pe partea opusă”) - risc crescut de 2 până la 10 ori.
Factori socioeconomici - statut socioeconomic ridicat.

Cauze comportamentale

Nutriţie
- Conținut ridicat de grăsimi dietă - O dietă bogată în grăsimi cu o proporție mare de carne roșie crește, în timp ce o dietă cu conținut scăzut de grăsimi scade riscul de cancer mamar.
- Carnea roșie, adică carnea musculară de porc, vită, miel, vițel, oaie, cal, oaie, capră și produse din carne crește riscul de carcinom al sânului - Carnea roșie este clasificată în lume Sănătate Organizației (OMS) ca „probabil cancerigen pentru oameni”, adică cancerigen. Produsele din carne și cârnați sunt clasificate ca așa-numitele „substanțe cancerigene definite din grupa 1” și sunt astfel comparabile (calitativ, dar nu cantitativ) cu efectul cancerigen (cauzator de cancer) al tutun fumat. Produsele din carne includ produse a căror componentă din carne a fost conservată sau îmbunătățită în aromă prin metode de prelucrare precum sărarea, întărirea, fumat, sau fermentare: Cârnați, produse de cârnați, șuncă, carne de vită, carne de vită sacadată, uscată la aer, conserve de carne.
- Consumul ridicat de produse lactate sau lapte (> 230 ml zilnic) - Adventist Sănătate Studiu-2 (AHS-2) cu aproximativ 52,800 de participanți: + 22% și + 50% risc crescut de cancer mamar, respectiv).
- Alimente care conțin acrilamidă (carcinogen din grupa 2A) - acesta este activat metabolic la glicidamidă, un metabolit genotoxic; a fost demonstrată o asociere între expunerea la acrilamidă și riscul de cancer de sân pozitiv la receptorii de estrogen.
- Deficitul de vitamina D pare să crească riscul de a dezvolta cancer de sân
- Masa după 10:16 sau chiar înainte de culcare (creșterea riscului de 9%) față de masa înainte de 2:XNUMX sau consumarea ultimei mese cu cel puțin XNUMX ore înainte de culcare
- Deficitul de micronutrienți (substanțe vitale) - vezi prevenirea cu micronutrienți.
Consumul de stimulente
- Alcool (> 10 g / zi) - pentru fiecare 10 g de alcool pe zi, riscul de cancer mamar crește cu 4.2
- Tutun (fumat, fumatul pasiv - la femeile pre-menopauzale) - Fumatul crește riscul de cancer mamar este cunoscut de ceva timp. Acum, un studiu a constatat că fumatul pasiv poate crește, de asemenea, riscul de cancer mamar. Cercetătorii au observat, de asemenea, o relație între doză și riscul de cancer mamar: cu cât femeile fumează mai mult și mai mult, cu atât crește riscul de a dezvolta cancer mamar.
Prima graviditate târzie (sarcină) - după vârsta de 30 de ani - aproximativ 3 ori a crescut riscul.
Perioada scurtă de alăptare - cu cât este mai scurtă perioada de alăptare, cu atât este mai mare riscul de a dezvolta cancer de sân. Acest lucru a dezvăluit un meta-studiu.
Situația psiho-socială
- Munca în schimburi sau munca de noapte (+ 32%) [35, în special alternarea schimburilor timpurii, târzii și nocturne; s-ar putea să nu se aplice muncii regulate pe timp de noapte - conform evaluării Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului (IARC), munca în schimburi este considerată „probabil cancerigenă” (carcinogen din grupa 2A)
- Durata somnului <6 ore și> 9 ore este asociată cu un risc crescut de carcinom mamar
Excesul de greutate (IMC ≥ 25; obezitate).
- O creștere de cinci kg / m2 a IMC în postmenopauză crește riscul cu aproximativ 12%. Pentru carcinomul mamar premenopauzal, există o asociere negativă
- Pacienții cu cancer mamar care sunt exces de greutate sau obezii sunt mai predispuși să sufere de o tumoare mai agresivă și au o supraviețuire mai mică decât pacienții cu greutate normală.
- Creșterea IMC la diagnosticarea carcinomului mamar este asociată cu creșterea mortalității din toate cauzele.
Distribuția grăsimii Android, adică abdominală / viscerală, truncală, grăsime centrală (tip măr) - există o circumferință a taliei ridicată sau un raport crescut talie-șold (THQ; raport talie-șold (WHR)) ; creșterea grăsimii abdominale este un factor de risc pentru carcinomul de sân postmenopauză și este asociată cu un risc crescut de carcinom de sân negativ pentru receptorii de estrogen Când circumferința taliei este măsurată conform ghidului Federației Internaționale a Diabetului (IDF, 2005), se aplică următoarele valori standard:
- Femei <80 cm
În 2006, germanul Obezitatea Societatea a publicat cifre ceva mai moderate pentru circumferința taliei: <88 cm pentru femei.

Cauze legate de boli

Diabet zaharat tip II
Mastopatie - cea mai frecventă boală a sânilor cu vârste cuprinse între 35 și 50 de ani, este asociată cu modificări chistice sau nodulare fine sau grosiere în țesutul mamar. Se crede că hiperestrogenismul este cauza.
- Riscul de cancer mamar este crescut cu un factor de aproximativ 2 în mastopatie
- Indiferent de factorii familiali, riscul de cancer mamar este crescut cu aproximativ o treime la femeile cu constatări benigne.
parodontită -14% risc crescut; acest lucru este valabil mai ales pentru femeile cu parodontită care au avut renunță la fumat în ultimii 20 de ani (risc crescut cu 36%).
Modificările premaligne (carcinomul ductal in situ (DCIS) și carcinomul lobular in situ (LCIS)) pot evolua spre carcinom invaziv. Se estimează că pe o perioadă de 10-20 de ani, aproximativ 50% din aceste modificări devin maligne.
Femeile care au avut boala Hodgkin în tinerețe (8-18 ani) și ale căror perete toracic a fost iradiat, implicând mamele, prezintă un risc ridicat de a dezvolta carcinom mamar după 15-30 de ani (17,18)

Medicament

Antagoniști ai calciului: terapia de lungă durată> 10 ani crește riscul de carcinoame mamare ductale și lobulare
Inhibitori ai ovulației:
- Utilizarea contraceptive hormonale, spre deosebire de efectul protector asupra dezvoltării cancerului endometrial și ovarian (cancer endometrial și ovarian), crește riscul de a dezvolta cancer mamar cu un factor de 1.2 până la 1.5 atunci când este luat mai mult de cinci ani [2,14]. La 5-10 ani după oprire ovulația inhibitori (pilule contraceptive), acest efect nu mai este detectabil.
- Riscul de cancer mamar crește odată cu durata utilizării, potrivit unui studiu bazat pe populație, normalizându-se în termen de 5 ani de la încetarea tratamentului hormonal. contracepție: riscul relativ a fost de 1.20 și a fost semnificativ statistic, cu un interval de încredere de 95% între 1.14 și 1.26; riscul relativ a crescut de la 1.09 (0.96-1.23) pentru o durată de utilizare mai mică de un an la 1.38 (1.26-1.51) pentru o durată de utilizare mai mare de 10 ani.
Terapia de substituție hormonală (HRT):
- Există o ușoară creștere a ratelor de cancer mamar sub Terapia de substituţie hormonală . După o perioadă de utilizare mai mare de cinci ani, riscul de cancer mamar crește cu mai puțin de 0.1% pe an (<1.0 la 1,000 de femei pe an de utilizare). Cu toate acestea, acest lucru se aplică numai combinației terapie (terapia estrogen-progestin), nu la terapia izolată cu estrogeni. Doar pentru estrogeni terapie, riscul mediu a fost de fapt redus după o durată medie de utilizare de 5.9 ani. Mai mult, atunci când se discută riscul de carcinom al sânului, trebuie luat în considerare faptul că aplicarea hormonilor nu este responsabilă de dezvoltarea carcinomului mamar, adică nu are un efect oncogen, ci doar accelerează creșterea carcinoamelor receptorilor hormoni pozitivi . Notă: Cu toate acestea, creșterea riscului este mai mică decât cea datorată regulat alcool consumul și obezitate.
- Metaanaliza confirmă riscurile de cancer mamar. Aici, tip de terapie, durata tratamentului și indicele de masa corporala (IMC) sunt factori de influență importanți. Următoarele sunt cele mai importante constatări în acest sens:
  - Mai des s-au dezvoltat femei cu cancer mamar care au început terapia hormonală după menopauza; riscul a fost, de asemenea, detectabil pentru monopreparări, deși riscul a fost semnificativ mai mare pentru utilizatorii de preparate combinate.
  - Tipul terapiei
    - În primul rând, incidența cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen este crescută. Riscul de cancer mamar crește odată cu IMC deoarece estrogeni sunt cunoscute a fi produse în țesutul adipos. Indiferent, riscul adăugat de estrogeni a fost mai mare la femeile slabe decât la femeile obeze.
    - Utilizarea combinatelor preparate hormonale a condus la 8.3 cazuri de cancer de sân la 100 de femei la femeile cu vârsta de 50 de ani și peste, după mai mult de 5 ani de utilizare (femei care nu au luat niciodată hormoni și au avut între 50 și 69 de ani au avut 6.3 cazuri de cancer de sân la 100 de femei), adică utilizarea combinată preparate hormonale duce la un cancer de sân suplimentar la 50 de utilizatori.
      - Când se iau estrogeni combinați cu progestin intermitent, 7.7 la 100 de utilizatori dezvoltă cancer de sân, adică luarea lor duce la un cancer de sân suplimentar la 70 de utilizatori.
    - Administrarea de monopreparări cu estrogen a dus la 6, 8 cazuri de cancer de sân la 100 de femei (femei care nu au luat niciodată hormoni și au avut între 50 și 69 de ani au avut 6.3 cazuri de cancer de sân la 100 de femei) după mai mult de 5 ani de utilizare, ceea ce înseamnă un cancer suplimentar pentru fiecare 200 de utilizatori.
  - Durata tratamentului
    - 1-4 ani: risc relativ de
      - 1.60 pentru combinațiile estrogen-progestin.
      - 1.17 pentru estrogen-monopreparate
    - 5 -14 ani: risc relativ de
      - 2.08 pentru combinațiile estrogen-progestin.
      - 1.33 pentru estrogen-monopreparate
  - Vârsta utilizatorului în momentul începerii tratamentului.
    - 45-49 ani: risc relativ de
      - 1.39 pentru monopreparate de estrogen.
      - 2.14 pentru combinațiile estrogen-progestin
    - 60-69 ani: risc relativ de.
      - 1.08 pentru monopreparate de estrogen.
      - 1.75 pentru combinațiile estrogen-progestin
  - Tumori receptorilor estrogeni pozitivi (frecvență legată de durata utilizării).
    - Aport de 5 până la 14 ani: risc relativ de
      - 1.45 pentru monopreparate de estrogen.
      - 1.42 pentru combinațiile estrogen-progestin
  - Tumori receptorilor estrogeni negativi
    - Aport de 5 până la 14 ani: risc relativ de.
      - 1.25 pentru monopreparate de estrogen.
      - 2.44 pentru combinațiile estrogen-progestin
  - Varia: Pentru preparatele care conțin numai estrogeni, nu a existat o eterogenitate a riscului între estrogenul ecvin și estradiol sau între oral administrare și administrare transdermică.
- CONCLUZIE: O evaluare atentă a riscului-beneficiu trebuie făcută atunci când Terapia de substituţie hormonală este folosit.

Razele X

Expunerea la radiații ionizante (a se vedea boala Hodgkin de mai sus).

Expuneri de mediu - intoxicații (otrăviri).

Aluminiu?
Diclorodifeniltricloretan (DDT) - insecticid interzis la începutul anilor 1970; chiar și expunerea prenatală este asociată cu un risc crescut de cancer mamar: femeile aflate în treimea superioară a expunerii au prezentat un raport de probabilități de 5.42, cu un interval larg de încredere de 95%, între 1.71 și 17.19; femeile care nu au dezvoltat cancer mamar decât după menopauza (menopauză), cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani, a prezentat o doză-creșterea dependentă a riscului de cancer mamar; în treimea superioară a expunerii, raportul de cote a fost de 2.17 (1.13 la 4.19)
Vopsea de par
- Vopsele de păr permanente și plăci de îndepărtat chimice (creșterea riscului pentru femeile afro-americane: 45% dacă astfel de produse au fost utilizate cel puțin o dată în ultimele 12 luni; 60% dacă vopsirea a fost făcută la fiecare cinci până la opt săptămâni; riscul crește pentru participanții albi, totuși , au fost doar 7%, respectiv 8%)
- Riscul cumulat crescut de cancer de sân cu receptor de estrogen negativ, progesteron cancer de sân receptor negativ.
Expunere mare pe timp de noapte la lumina LED atât în interior, cât și în exterior - cea mai mare expunere la lumină a fost asociată cu o rată crescută de aproape 1.5 ori a cancerului de sân
Bifenili policlorurați * (PCB).
Dioxină policlorurată *

* Aparține perturbatorilor endocrini (sinonim: xenohormoni), care chiar și în cantități mici pot deteriora sănătate prin modificarea sistemului hormonal. Mai departe

Bărbații trans, deși mastectomizați, pot dezvolta, de asemenea, cancer de sân. Notă: A. mastectomie este îndepărtarea chirurgicală a țesutului mamar.