Înlocuirea enzimei terapie este utilizat pentru tratarea bolilor de depozitare lizozomală în care există o acumulare patologică de produse de degradare în lizozomii celulelor din cauza lipsei de enzime. enzime lipsă din cauza defectelor genetice sunt compensate sub formă de intravenos regulat infuzii. Deoarece sinteticul infuzat enzime nu poate traversa sânge-creier barieră datorită dimensiunii lor moleculare, terapie lovește doar în bolile de depozitare lizozomală care nu afectează centralul sistem nervos.
Ce este terapia de substituție enzimatică?
Înlocuirea enzimei terapie este utilizat pentru a înlocui enzimele endogene lipsă cu enzime produse sintetic. Lizozomii sunt organite celulare speciale în care substanțele străine și endogene sunt descompuse și parțial reciclate. Pentru degradarea și transportul substanțelor sunt necesare enzime de hidrolizare specifice. Acestea sunt proteaze, nucleaze, lipaze și transportori. Datorită unui număr de defecte genetice cunoscute, anumite enzime pot eșua, determinând acumularea unor produse de degradare în cantități patologice în lizozomi și acumularea până când ajung la matricea extracelulară, adică la spațiile intercelulare, într-o manieră necontrolată. Toate defectele genetice care conduce până la eșecul a cel puțin o hidrolază necesară sunt grupate sub termenul boală de depozitare lizozomală. Terapia de substituție enzimatică (ERT) este utilizată pentru a înlocui enzimele endogene lipsă cu enzime produse sintetic. Deoarece hidrolazele constau din relativ mari molecule, nu pot fi absorbite de intestin fără a fi mai întâi descompuse și inactivate, deci pot fi administrate numai prin perfuzie intravenoasă. Cu toate acestea, dimensiunea enzimei molecule le împiedică, de asemenea, să traverseze sânge-creier barieră, deci terapia poate fi eficientă numai pentru bolile de depozitare lizozomală care nu afectează centralul sistem nervos (SNC).
Funcția, efectele și țintele
Sunt cunoscute mai mult de 50 de tulburări metabolice lizozomale diferite, fiecare dintre ele fiind cauzată de un defect monogenetic. Bolile de stocare lizozomală pot fi împărțite în șapte clase diferite, în funcție de substanțele excesiv depozitate pe baza defectului enzimatic prezent. Mucopolizaharidozele și oligozaharidozele sunt în primul rând candidați la ERT. Scopul ERT este întotdeauna de a compensa deficiența enzimatică specifică prin intermediul enzimelor furnizate artificial, pentru a obține oprirea bolii sau cel puțin o evoluție mai ușoară. Mai exact, enzimele de înlocuire sunt disponibile pentru următoarele boli de depozitare lizozomală:
- Boala Gaucher
- Boala lui Pompe
- Boala Fabry
- Sindromul Hurler-Pfaundler (mucopolizaharidoză I)
- Boala Hunter (mucopolizaharidoză II)
- sindromul Maroteaux-Lamy (mucopolizaharidoză VI)
- Niemann-Pick B
Boala Gaucher este cea mai frecventă boală de depozitare lizozomală. Apare în trei variante diferite, dintre care două cursuri afectează și sistem nervos. În forma non-neuropatică, splină este afectat în principal, care se mărește grav și duce la daune secundare precum anemie și deteriorarea măduvă osoasă. Simptomele tipice includ os și dureri articulare si probleme circulatorii. Varianta neuropatică acută a bolii prezintă un curs sever și oferă puține șanse de supraviețuire dincolo de primii doi ani de viață. Boala Pompe este cauzată de o deficiență a enzimei alfa-1,4-glucozidazei, care este implicată într-o serie de procese metabolice. Boala Pompe are ca rezultat enorme inimă mărire (cardiomegalie) și insuficienţă cardiacă. Există cursuri precoce, severe, care apar în primele luni de viață, precum și forme mai ușoare care apar mai târziu în viață. Boala Fabry este cauzată de un defect genetic legat de X, astfel încât numai băieții și bărbații pot fi afectați de boala de depozitare. Boala duce de obicei la simptome în stadii avansate copilărie, inclusiv atacuri de durere, cheratoame ale piele, rinichi probleme și inimă leziuni musculare. Deficiența enzimei alfa-galactozidaza A duce la acumularea de ceramidă trihexozidă, care este cauzatoare în declanșarea simptomelor care pot afecta și sistemul nervos autonom. Nu este neobișnuit pentru un inimă atac, infarct renal sau chiar a cursă pentru a se dezvolta ca urmare a deteriorării. Sindromul Hurler-Pfaundler este, de asemenea, cunoscut sub numele de mucopolizaharidoză, tip I și rezultă dintr-o tulburare a metabolismului glicozaminelor glicanice. Boala este asociată cu o varietate de simptome, inclusiv psihice severe întârziere și modificări scheletice severe. Evoluția bolii este severă, astfel încât speranța medie de viață este de 11-14 ani. Boala Hunter corespunde mucopolizaharidozei de tip 2 și, ca și boala Hurler, este cauzată de un defect legat de X. Boala se caracterizează prin severitate variabilă de la debut la început copilărie până la debut ușor la bărbații adulți. Datorită simptomelor cardiace care apar în mare parte, cum ar fi defecte valvulare și probleme ale miocardului, speranța de viață variază de la normal la ușor limitată. Sindromul Maroteaux-Lamy (MPS VI) aparține mucopolizaharidozelor, care sunt moștenite într-o manieră autosomală recesivă, deoarece declanșarea genă defectul nu este localizat pe cromozomul X. Boala este foarte rară, cu un caz la 455,000 de nașteri. Sunt cunoscute forme ușoare și mai severe ale bolii. Caracteristicile simptomatice includ o mărire ficat și splină, sindromul de tunel carpian, și anomalii ale valvei cardiace. Niemann-Pick B este o lipidoză sfingomielină care aparține bolilor de depozitare lizozomală și este cauzată de o genă defect pe cromozomul 11. În timp ce tipul B al bolii afectează în principal ficat și splină, tipul A are probleme neuronale suplimentare semnificative.
Riscuri, efecte secundare și pericole
Deoarece multe dintre bolile de stocare lizozomale tratabile prin terapia de substituție enzimatică au un curs sever dacă nu sunt tratate, cu o creștere corespunzătoare a mortalității, cel mai mare risc în ERT este ca enzima de substituție aleasă să nu funcționeze sau să funcționeze prea slab. Un alt risc constă mai puțin în terapia în sine decât în faptul că boala de bază este detectată prea târziu, astfel încât, deși ERT poate opri boala în cursul ei, daunele deja cauzate nu pot fi inversate. Aproximativ unul din doi pacienți tratați reacționează temporar la infuzii cu simptome precum febră și frisoane. Cauzele acestui lucru nu sunt încă pe deplin înțelese. Unii pacienți reacționează formându-se anticorpi, și există cazuri cunoscute în care pacienții au reacționat piele erupții cutanate și bronhospasm.
