Melanom malign: terapie medicamentoasă

Ținte terapeutice

  • Îmbunătățirea prognosticului
  • paliativ

Recomandări de terapie [ghid S3]

  • Prima linie terapie: excizie în tot (îndepărtarea chirurgicală a tumorii în totalitate, adică menținerea unei distanțe de siguranță).
  • Terapie pentru metastaze locoregionale (stadiul III) [ghidul S3].
    • Satelit și în tranzit metastaze (metastaze tumorale regionale formate la o distanță mai mare de 2 cm de tumora primară și localizate în canalele limfatice drenante): dacă există posibilitatea rezecției R0 (nu există tumoră reziduală) → tratamentul chirurgical al metastazelor satelit și în tranzit.
    • limfă nod metastaze: Infestare a ganglionul santinel cu un diametru maxim de metastază de 0.1 mm cutie, de la 1.0 mm trebuie oferită limfă disecția nodului Notă:melanom-supraviețuirea specifică rămâne neafectată (si. u. „Chirurgical terapie").
  • Etapa II (IIA, IIB, IIC): adjuvant terapie sistemică.
  • Stadiul III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): medicamentele utilizate anterior cu succes în stadiul IV au primit acum aprobarea pentru situația adjuvantă în stadiul III (ca terapie adjuvant / suplimentară sau sistem de susținere):
    • Pacienților din tumora AJCC 2017 stadiul III AD ar trebui să li se ofere terapie adjuvantă cu un anticorp anti-PD1.
    • Pacienților din stadiul III al tumorii AJCC 2017 AD cu mutație BRAF V600E sau V600K ar trebui să li se ofere terapie adjuvantă cu un inhibitor BRAF și MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • Pembrolizumab
  • Etapa IV (îndepărtată metastaze prezent): chirurgie, radioterapie (radiatie), adjuvant nivolumab, chimioterapie, chimio-imunoterapie combinată și „Terapia țintită”.
    • Pacienților cu tumoră AJCC 2017 stadiul IV (NED) li se va oferi terapie adjuvantă cu un anticorp anti-PD1.
    • Pentru mutația BRAF V600, terapia cu un inhibitor BRAF în combinație cu un inhibitor MEK sau terapie cu inhibitor de punct de control (monoterapie PD-1 sau PD1 + CTLA-4 terapia cu anticorpi) ar trebui furnizate. În prezent, nu sunt disponibile date despre cea mai bună terapie secvențială a inhibitorilor BRAF / MEK și a inhibitorilor punctului de control.
    • În mutația c-KIT sensibilă la inhibitorul c-KIT, un inhibitor al kinazei c-KIT4 este o opțiune pentru terapia țintită după imunoterapia nereușită cu inhibitori ai punctului de control.
    • In melanom la pacienții cu metastaze nerezecabile (tumori fiice care nu pot fi îndepărtate chirurgical), trebuie evaluată opțiunea imunoterapiei cu inhibitori ai punctului de control. În acest context, PD-1 anticorpi sau combinația lor cu ipilimumab sunt superioare monoterapiei cu ipilimumab în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (supraviețuirea fără progresia bolii). În plus, PD-1 anticorpi în monoterapie sunt superioare ipilimumab în supraviețuirea generală.
      • Remisiunea completă are loc în aproximativ trei din patru melanom pacienți tratați cu inhibitori PD-1, ceea ce înseamnă că rămân fără recurență după 3 ani, adică pacientul a bătut cancer cu o probabilitate mare. Atunci când a apărut recurența (reapariția bolii), rata remisiunii complete a fost de aproximativ 4 ori mai mică decât la prima încercare de tratament.
    • Dacă regimuri terapeutice superioare (inhibitori BRAF / MEK sau PD-1 anticorpi) nu sunt o opțiune, monochimioterapia cu dacarbazină poate fi oferit ca terapie sistemică stabilită pacienților cu melanom cu metastaze nerezecabile.
  • Inoperabilitate: terapia sistemului cu (vezi mai jos):
    • Nivolumab
    • Pembrolizumab
    • Ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Encorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + cobimetinib
    • (T-VEC) *

* Injecția intratumorală (în tumoră ”) poate induce un efect sistemic secundar. Agenții citostatici sunt administrați în melanomul malign pentru următoarele indicații:

  • Tumori recurente inoperabile (reapariția tumorii).
  • Metastaze regionale inoperabile (tumori fiice).
  • Metastaze la distanță

Următoarele regimuri sunt utilizate în melanomul malign avansat:

  • Regim BHD cu BCNU, hidroxiuree și DTIC.
  • Regim BOLD cu bleomicină, vincristină, CCNU, DTIC
  • Regimul DVP cu DTIC, vindesină și cisplatină.
  • Regimul CarboTax cu carboplatină și paclitaxel.
  • Regimul GemTreo cu gemcitabină și treosulfan

În plus, sunt utilizate următoarele: dacarbazină, temozolomidă (TMZ), fotemustină.

Pacienți cu avansat melanom malign (stadiul IV) beneficiază în mod egal de tratament de primă linie cu terapie țintă (vezi mai jos) sau imunoterapie comparativ cu chimioterapie (Vezi deasupra). A existat o supraviețuire globală semnificativ mai bună cu BRAF / MEK sau cu inhibitori ai punctului de control (supraviețuire cu 31% mai mare). Nu sunt furnizate aici informații detaliate despre ingredientele active și dozele, deoarece regimurile de terapie sunt în mod constant modificate. Alte abordări terapeutice („terapie țintită”).

  • Inhibitori BRaf, anticorpi CTLA-4:
    • Vemurafenib (inhibitor selectiv al oncogenului B-Raf, o serină / treonin kinază) - medicamentul interferează cu căile de semnalizare ale melanoamelor. Jumătate din melanoame au o mutație în BRAF genă. Aceasta activează o cale de semnalizare care determină divizarea celulei necontrolată. „Vemurafenib vizează această mutație și oprește calea de semnalizare [ingredient activ aprobat în UE din februarie 2012]. Dabrafenib este un alt agent disponibil Atenție despre vemurafenib:
      • Poate promova apariția leucemie limfocitară cronică (CLL).
      • Cazuri de leziuni grave cauzate de radiații la pacienții care au primit radioterapie înainte, în timpul sau imediat după tratamentul cu vemurafenib
    • dabrafenib (Inhibitor BRAF kinază; la pacienții la care este prezentă o modificare genetică specifică (mutația B-RAF) în celula melanomului) - Indicație: melanom nerezecabil sau metastatic.
    • Ipilimumab (blochează proteina CTLA-4 (antigenul limfocitelor T citotoxice-4), care reglează în jos activitatea celulelor T) - Indicație: melanom avansat (nerezecabil sau metastatic).
    • Inhibitor al căii MAPK trametinib este utilizat în melanomul avansat sau metastatic cu mutație BRAF V600 ca monoterapie sau în combinație cu dabrafenib.
    • Cobimetinib (inhibitor de kinază din grupul de inhibitori MEK) a fost aprobat din noiembrie 2015 în combinație cu vemurafenib pentru tratamentul persoanelor avansate melanom malign, la adulți cu melanom metastatic sau inoperabil cu mutație BRAF V600. Scrisoare cu mâna roșie: Dovezi ale evenimentelor hemoragice majore (inclusiv intracraniene și sângerare gastrointestinală) și crescut creatina nivelurile de fosfokinază (CPK) și rabdomioliza cu tratament cu cobimetinib.
  • Inhibitori ai punctului de control imun PD-1 (terapie anti-PD-1):
    • Nivolumab - Indicații:
      • Pacienții adulți cu melanom avansat (nerezecabil sau metastatic), indiferent de starea mutației BRAF. Pacienții netratați cu o tumoare BRAF V600 de tip sălbatic au beneficii suplimentare substanțiale atunci când sunt tratați cu nivolumab.
      • Tratamentul adjuvant al melanomului cu limfă afectarea nodului sau metastaza după rezecția completă la adulți.
    • Efecte secundare: Oboseală (24.8%), prurit (17%), diaree (13%), exantem (13%), greaţă (12%).
    • Pembrolizumab - pacienții cu vârsta peste 60 de ani răspund mai bine decât cei mai tineri - indicații:
      • Pentru terapia persoanelor avansate, nerezecabile sau deja metastazate melanom malign.
      • Pentru monoterapie pentru tratamentul adjuvant al melanomului în stadiul tumorii III cu afectarea ganglionilor limfatici după rezecția completă la adulți.
      • Ca marker clinic pentru succesul terapiei, sa stabilit până acum numai vitiligo / boala petei albe (posibil în combinație cu leucotricia / albirea păr pe fata, cap și corp).
  • Combinația de PD-1 („moarte celulară programată 1 proteină”) terapia cu anticorpi cu inhibitorul CTLA4 („proteina citotoxică asociată limfocitelor T 4”), s-a demonstrat că ipilimumab este superior în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie.
  • Vezi și la „Terapie suplimentară.

Efecte secundare ale inhibării BRAF: artralgii (dureri articulare), alopecie (căderea părului), exantem (erupție cutanată), oboseală (oboseală), fotosensibilitate, greaţă și mâncărime; papiloame și carcinoame cu celule scuamoase.

Alte indicații

  • Administrarea de 25 de luni de interferon α-2b (IFN) este superioară administrării de numai 13 luni la doze mai mari la pacienții cu melanom cutanat (în special melanom ulcerat)
  • Pacienți cu melanom (stadiul 4) cu creier metastaze: Pacienții cărora li s-a administrat imunoterapie blocată a punctului de control au supraviețuit în medie de peste două ori mai mult decât cei care nu au primit imunoterapie (12.4 față de 5.2 luni); rata de supraviețuire la 5 ani a fost, de asemenea, mai bună, 28.1% față de 11.1% la cei fără imunoterapie.
  • Tratament combinat cu inhibitori ai punctului de control nivolumab și ipilimumab este, de asemenea, eficient împotriva creier metastaze la pacienții cu melanom malign. Nivolumab se leagă de receptorul PD-1, iar ipilimumab se leagă de proteina CTLA-4; astfel, ambele împiedică celulele tumorale să scape de atacul celulelor T. Terapia a fost inițial administrată până la 4 cicluri cu nivolumab și ipilimumab în combinație și apoi terapia a fost continuată cu nivolumab până la reapariția progresiei tumorii.Rezultate: După 6 luni, 64% și după 9 luni, 60% dintre pacienți au fost fără recurență. Ratele de supraviețuire au fost de 92 și, respectiv, 83%, iar autorii au estimat că supraviețuirea la 1 an ar putea ajunge la 82%. La momentul publicării, timpul mediu de urmărire a fost de 14 luni.
  • Institutul pentru Calitate și Eficiență din Sănătate Îngrijire (IQWiG): dabrafenib și trametinib este asociat cu supraviețuirea mai lungă și recurențe mai puține sau mai târzii.Dabrafenib plus trametinib este aprobat pentru tratamentul adjuvant al adulților cu melanom în stadiul III cu mutație BRAF V600 după rezecție completă, îndepărtarea chirurgicală a țesutului bolnav.
  • KEYNOTE-001: Datele pe 5 ani confirmă activitatea antitumorală pe termen lung și tolerabilitatea pembrolizumab în melanomul avansat. În populația generală, 16% au obținut un răspuns complet și 24% un răspuns parțial; pacienții fără tratament au obținut un răspuns complet în 25% din cazuri și un răspuns parțial în 27%. La 89 și 92% dintre pacienții cu răspuns complet, respectiv, acesta era încă în desfășurare în momentul evaluării.