Calcineurina (CaN) este o proteină fosfatază care joacă un rol important în activarea sistemului imunitar Celulele T, dar este activ și în alte calciu-cale de semnalizare mediate pe tot corpul. Prin defosforilarea proteinei NF-AT, această enzimă inițiază o serie de genă transcrieri care sunt în primul rând responsabile pentru opera caracteristică a Limfocite T. Datorită acestei poziții cheie, calcineurina este punctul de plecare al mai multor proceduri terapeutice pentru imunosupresie.
Ce este calcineurina?
Structurată, enzima este compusă din două subunități: Calcineurina A (aproximativ 60 kDa) asigură funcția catalitică și poartă un singur loc de legare a calmodulinei, în timp ce calcineurina B (aproximativ 19 kDa) este activă de reglare și are două calciu site-uri de legare a ionilor. În starea fundamentală, CaN este inactiv, deoarece o parte a proteinei blochează situsul activ - aceasta este cunoscută sub numele de autoinhibiție. Legarea de calciu-calodulina activată și ionii de calciu sunt necesari pentru activarea completă. Ca fosfatază, calcineurina este atribuită numărului CE 3.1.3.16, care le include enzime care catalizează defosforilarea hidrolitică a resturilor de serină și treonină ale altora proteine.
Funcția, acțiunea și rolurile
Situsul de legare a substratului enzimei este selectiv în primul rând pentru NF-ATc (factor nuclear al celulelor T activate, citosolic). Acest factor de transcripție este prezent în citoplasma limfocite. În starea fundamentală, NF-Atc este fosforilat și, astfel, inactiv. Rolul calcineurinei în răspunsul imun începe cu absorbția unui antigen - de exemplu un virus, o bacterie sau componente ale celulelor degenerate - de către o celulă a sistemului imunitar (monocite, macrofage, celule dendritice și celule B). Această substanță este apoi procesată și prezentată pe suprafața celulei. La contactul celulelor care prezintă antigen cu receptorul de celule T al celulelor T, se inițiază o cascadă de semnalizare. Acești stimuli extracelulari măresc calciul concentrare în celulă. Se produce legarea ionilor de calciu la CaN B, care prin modificarea structurală a proteinei eliberează domeniul autoinhibitor al CaN A și mediază legarea calmodulinei la CaN A. Prin prezenta, calcineurina devine complet activă catalitic și defosforilează regiunea bogată în serină (SRR) în capătul amino terminal al NF-ATc. Aceasta are ca rezultat o schimbare conformațională a NF-ATc, ca o consecință a căreia factorul de transcripție este transportat în nucleu. Acolo, declanșează transcrierea mai multor gene care sunt responsabile, printre altele, de producerea de interleukine, cum ar fi IL-2. IL-2 asigură, de asemenea, activarea celulelor T helper și sinteza citokinelor, dirijând astfel activitatea celulelor T citotoxice. În timp ce celulele ajutătoare dirijează altele limfocite în răspunsul imun - cum ar fi prin maturarea celulelor B în plasmocite sau memorie celulele și activarea fagocitelor - celulele T citotoxice sunt responsabile de distrugerea celulelor somatice infectate sau degenerate. Deoarece această cale nu poate fi urmată fără calcineurină, enzima joacă un rol cheie în răspunsul imun. Altă țintă proteine ale enzimei sunt proteina de legare a elementului de răspuns AMPc (CREB) cu influență de exemplu asupra sistem nervos și ceasul intern și factorul de intensificare a miocitelor 2 (MEF2), care este parțial responsabil pentru diferențierea celulară în timpul dezvoltării embrionare și joacă un rol în stres răspunsul unor țesuturi la adulți.
Formare, apariție, proprietăți și niveluri optime
Există diferite izoforme ale celor două subunități (izoforme CaN A: 3, izoforme CaN B: 2), dintre care unele sunt exprimate diferit în funcție de regiunea corpului. Se remarcă în special CaN A γ, care se găsește exclusiv în testicul și este implicat în spermă maturarea acolo. În ciuda rolului său proeminent în sistemului imunitar și nervi, se poate presupune că calcineurina se găsește în aproape toate țesuturile. Reglarea nu este atât prin creșterea sau scăderea sintezei, cât prin inhibitorul de calcineurină CAIN. Aceasta previne, de exemplu, defosforilarea NF-AT. Reglarea feedback-ului negativ de către RCAN1 asigură faptul că nu se generează concentrații citosolice excesive de CaN. În acest proces, NF-AT activat (defosforilat) se leagă de genă promotor al RCAN1 în nucleu, declanșând astfel transcrierea. RCAN1 rezultat se leagă de CaN și îi inhibă activitatea.
Boli și tulburări
Calcineurina este ținta activă a inhibitorilor de calcineurină, cum ar fi ciclosporina, pimecrolimus, și tacrolimus. Inhibarea acțiunii fosfatazice a CaN determină imunosupresia, ceea ce este de dorit, de exemplu, după transplant de organe pentru a reduce probabilitatea de respingere sau în boală autoimună pentru combaterea proceselor inflamatorii. Astfel, inhibitorii de CaN sunt utilizați și pentru tratamentul bolilor reumatoide. Alte abordări care sunt explorate în prezent sunt tratamentul tuberculoză infecţie, schizofrenie și diabet. Apariția exclusivă a CaN A γ în testicul implică un posibil rol în dezvoltarea contraceptive. În cazurile cardiace hipertrofia implicând calea CaN-NA-FT, dezvoltarea hipertrofiei ar putea fi prevenită prin administrare a inhibitorilor de CaN. Oameni cu Sindromul Down au trei 21 cromozomi în loc de cele două obișnuite, care codifică o proteină inhibitoare a calcineurinei. Acest inhibitor împiedică interacțiunea calcineurinei cu celulele de sânge nave și declanșarea proceselor de proliferare în ele. Acest lucru este deosebit de important în cazul tumorilor, deoarece acestea le asigură sânge aprovizionare prin calcineurină, printre altele. Intervenția în acest moment poate, prin urmare, preveni în mod eficient progresia cancer. De exemplu, o incidență mult mai mică a tumorilor se găsește la persoanele cu Sindromul Downși se speră că inhibarea țintită a acestui proces va oferi avantaje în lupta împotriva cancer in viitor. Recent, au existat și dovezi în creștere că disregularea calcineurinei legată de vârstă poate juca, de asemenea, un rol în dezvoltarea bolilor neuronale, cum ar fi Alzheimer boală. Cercetarea căilor de semnalizare în care este implicată enzima relevă tot mai multe pete albe pe harta biochimică. În același timp, deschide speranța că o varietate de boli diferite pot fi mai bine înțelese și tratate în viitor cu ajutorul acestei proteine cheie.
