Tirozin kinaza

Ce este tirozin kinaza?

Tirozin kinaza este un grup specific de enzime care sunt atribuite funcțional protein kinazelor în sens biochimic. Protein kinazele reversibil (posibilitatea reacției înapoi) transferă grupări fosfat la gruparea OH (gruparea hidroxi) a aminoacizilor tirozină. Gruparea fosfat este transferată la gruparea hidroxi a tirozinei unei alte proteine. Prin această fosforilare reversibilă descrisă mai sus, tirozin kinazele pot influența decisiv activitatea proteine și, prin urmare, joacă un rol important în căile de transducție a semnalului. Funcția tirozin kinazelor ca ținte medicamentoase este utilizată în principal terapeutic, de exemplu în oncologie.

Sarcina și funcția

Tirozin kinazele trebuie mai întâi împărțite în tirozin kinaze legate la membrană și non-membrană pentru a înțelege funcția lor. Tirozin kinazele legate de membrană pot avea propria activitate a protein kinazei, prin care funcția kinazei este activată ca parte a complexului receptor pe membrana celulara. În caz contrar, tirozin kinazele legate de membrană pot fi legate funcțional de complexul receptor, dar nu pot fi localizate direct în interiorul acestuia.

În acest caz, tirozin kinaza și receptorul creează o legătură prin care un semnal specific este transmis către kinază prin receptor. În cazul unei tirozin kinaze non-legate de membrană, kinaza este localizată fie în citoplasmă, fie în nucleul unei celule. În funcție de proiectarea structurală cu funcție asociată, pot fi date exemple diferite de tirozin kinaze.

Exemple de tirozin kinaze legate de membrană sunt insulină receptor, receptorul EGF, receptorul NGF sau receptorul PDGF. Acest lucru arată că cascadele de semnalizare care utilizează tirozin kinaze sunt procese vitale în corpul uman. insulină receptorul reglează eliberarea insulinei din pancreasul în legătură cu mesele.

Receptorul EGF are site-uri de legare specifice pentru mai mulți liganzi, inclusiv EGF sau TNF-alfa. Ca ligand proteic, EGF (factorul de creștere epidermică) joacă un rol important ca factor de creștere (proliferarea și diferențierea celulelor). TNF-alfa, pe de altă parte, este unul dintre cei mai puternici markeri pro-inflamatori din corpul uman și joacă un rol important în diagnosticul inflamației.

PDGF la rândul său este un factor de creștere eliberat de trombocite (sânge trombocite), care induce închiderea plăgii și, conform rezultatelor cercetărilor actuale, joacă, de asemenea, un rol în dezvoltarea hipertensiunii pulmonare. Exemple de tirozin kinaze care nu sunt legate de membrană sunt kinazele ABL1 și Janus. În principiu, o cascadă de semnalizare cu informații specifice continuă întotdeauna în același mod stereotip în cazul unei tirozin kinaze.

În primul rând, un ligand adecvat trebuie să se lege de un receptor, care este de obicei situat pe suprafața celulelor. Această conexiune este de obicei stabilită printr-o structură proteică congruentă a ligandului și a receptorului (principiul key-lock) sau prin legarea la anumite grupuri chimice ale receptorului (grupări fosfat, sulfat etc.). Structura proteică a receptorului este modificată prin legătură.

În special în tirozin kinaze, receptorul formează homodimeri (două subunități proteice identice) sau heterodimeri (două subunități proteice diferite). Această așa-numită dimerizare poate duce la o activare a tirozin kinazelor, care, așa cum am menționat deja mai sus, sunt situate direct în receptor sau pe partea citoplasmatică (orientată către interiorul celulei) al receptorului. Prin activare, grupările hidroxi ale reziduurilor de tirozină ale receptorului sunt legate de grupările fosfat (fosforilare).

Această fosforilare creează site-uri de recunoaștere pentru localizate intracelular proteine, care ulterior se poate lega de ele. Acestea fac acest lucru prin secvențe specifice (domenii SH2). După legarea la grupările fosfat, se declanșează cascade de semnal foarte complexe nucleul celular, care la rândul său duce la fosforilare.

Trebuie remarcat faptul că fosforilarea de către tirozin kinaze poate influența activitatea proteine în ambele sensuri. Pe de o parte, pot fi activate, dar pe de altă parte pot fi și inactivate. Astfel, devine evident că un dezechilibru în activitatea tirozin kinazei poate duce la o supra-stimulare a proceselor asociate factorului de creștere, ceea ce duce în cele din urmă la creșterea proliferării și a diferențierii (pierderea materialului genetic celular) a celulelor corpului. Acestea sunt procesele clasice de dezvoltare a tumorii. Cu toate acestea, mecanismele de reglare defecte ale tirozin kinazelor joacă, de asemenea, un rol decisiv în dezvoltarea diabet mellitus (insulină receptor), arterioscleroză, hipertensiune pulmonară, anumite forme de leucemie (în special LMC) sau celule non-mici plămân cancer (NSCLC).