Leucemie limfocitară cronică: terapie medicamentoasă

Țintă terapeutică

Prelungirea supraviețuirii

Recomandări de terapie

  • Chimioterapia (vezi mai jos) este paliativă (terapia paliativă), prin urmare cât mai târziu (strategia „urmăriți și așteptați”) și cât se poate de blândă (durata tratamentului: de-a lungul mai multor ani): un număr mare de limfocite nu este în sine o indicație pentru terapie! Începerea terapiei: semne pronunțate de deplasare a măduvei osoase sau simptome legate de boală, cum ar fi simptomatologia B (vezi mai jos „Simptome - Plângeri”) sau oboseală (oboseală sau epuizare):
    • Creșterea rapidă a insuficienței măduvei osoase
    • Anemie hemolitică autoimună refractară la corticoizi (anemie) sau trombocitopenie autoimună (reducerea trombocitelor (cheaguri de sânge) datorită autoanticorpilor)
    • Limfocitoză progresivă (creștere> 50% în decurs de 2 luni, timp de dublare a limfocitelor mai scurt de 6 luni de la un număr de limfocite> 30 G / l)
    • limfă mărirea nodului> 10 cm sau progresie rapidă (progresia bolii).
    • Splenomegalie simptomatică sau progresivă (splenomegalie;> 6 cm care se extinde sub arcul costal).

    Notă:

    • Dacă este moderat, dar stabil trombocitopenie or anemie este prezent, este posibil să așteptați pentru a iniția terapie chiar și în etapa Binet C.
    • În CLL mocnită (activitate scăzută, număr de limfocite <30,000 / μl, timp de dublare a limfocitelor> 12 luni), speranța de viață este aproximativ normală, adică terapie nu este indicat.
  • Prima linie terapie: cu excepția cazului în care există o contraindicație pentru terapia cu anticorpi, chimioterapie (combinație de chimioterapie cu anti-CD20 anticorpi) este de preferat să chimioterapie singur.
    • Pacienții fără o deleție de 17p / mutație TP53 trebuie să primească chimioterapie pe baza administrării unui anticorp CD20:
    • Pacienți cu risc ridicat cu deleție de 17p / mutație TP53: tratament în cadrul unui studiu clinic; dacă nu este posibil → inhibitor de primă linie al bruton tirozin kinazei (BTK) ibrutinib Ibrutinib a obținut rezultate mai bune decât un standard de îngrijire a bendamustinei și rituximabului într-un studiu de fază 3: Ratele globale de supraviețuire între terapii nu au diferit; Rata de supraviețuire la 2 ani a fost de 95% în grupul cu bendamustină plus rituximab, 90% în grupul cu ibrutinib și 94% în grupul cu ibrutinib plus rituximab
  • Terapia de linia a doua
    • Pacienți cu risc ridicat cu deleție de 17p: terapie cu terapie combinată pe bază de ibrutinib sau idelalisib (cu rituximab sau, respectiv, ofatumumab) sau cu venetoclax (se aplică indiferent dacă deleția 17p și / sau mutația TP53 este detectată după recăderea timpurie a bolii sau)
    • Recidiva precoce a bolii fără deleție de 17p: recidivă precoce a bolii sau boală refractară fără deleție de 17p / mutație TP53 → terapie cu ibrutinib sau terapie cu terapie combinată pe bază de idelalisib (cu rituximab sau, respectiv, ofatumumab)
    • Recidiva tardivă (> ​​2 ani după terminarea chimioterapiei) fără deleție de 17p: fie repetați terapia primară, fie luați în considerare terapia cu noi agenți, cum ar fi un inhibitor al kinazei
  • Indicațiile pentru chimioterapie includ prezența oricăruia dintre următoarele criterii în plus față de stadiul Binet C:
    • Apariția sau agravarea anemie (anemie) / trombocitopenie (deficit de trombocite).
    • Splenomegalie masivă (> ​​6 cm sub marginea costală), progresivă sau simptomatică (mărirea splinei)
    • Limfadenopatie masivă (> ​​10 cm în diametru), progresivă sau simptomatică (umflarea limfă noduri).
    • Leucocitoză progresivă (timp de dublare a limfocitelor <6 luni sau creștere de 50% în 2 luni începând de la 30,000 limfocite / μl)
    • Citopenia autoimună refractară la terapia standard.
    • Simptome B (scăderea în greutate nedorită > 10% în 6 luni, febră de cauză necunoscută mai mult de 2 săptămâni, transpirații nocturne mai lungi de 1 lună, formă gravă / chinuitoare oboseală).
  • Dacă este necesar, utilizați monoclonal anticorpi (de ex. B. Alemtuzumab) în celule B de tip CLL (B-CLL), la pacienții pentru care chimioterapie nu este o opțiune sau care nu răspund în mod adecvat la chimioterapie.
  • Terapie recidivantă / progresie (progresia bolii).
    • Selecția terapiei se bazează pe momentul și prezența unei mutații del17p / TP53 în momentul recăderii
      • Dacă nu există del17p / TP53 în acel moment: Repetați terapia primară posibilă dacă apare la mai mult de doi ani după terminarea chimioterapiei sau la mai mult de un an după terminarea chimioterapiei.
    • Sub un inhibitor de kinază (cum ar fi ibrutinib or idelalisib) în situația recidivantă: terapia cu inhibitor BCL-2 venetoclax.
  • Dacă este necesar, la pacienții tineri cu generalizare bună condiție: înalt-doză terapie urmată de alogenă transplant de celule stem.
  • Wg. o apărare imună deficitară este deseori o antibioză (terapie cu antibiotice) necesară, dacă este necesar și o aprovizionare cu imunoglobuline.
  • Vezi și la „Terapie suplimentară” (transplant de celule stem).

Substanțe active (indicație principală)

Agenți citostatici

Chimioterapia pentru LLC poate fi administrată cu următorii agenți:

  • Bun general condiție (AZ): ciclofosfamidă, fludarabinăși rituximab La pacienții tineri fără comorbidități relevante, combinația celor de mai sus citostaticelor prelungește supraviețuirea.
  • Săracul AZ (general condiție): clorambucil or bendamustină (notă: avertismente cu privire la creșterea mortalității) Terapie mai adecvată: clorambucil + obinutuzumab (Vezi mai jos).
  • Nu sunt furnizate informații despre dozare aici, deoarece modificările în regimurile respective sunt frecvente în cazul chimioterapiei.

Anticorpi monoclonali

Notă:

  • Înainte de a începe tratamentul cu ibrutinib, pacienții trebuie examinați pentru infecția cu VHB.
  • Dacă serologia este pozitivă, a ficat expertul în boli trebuie consultat înainte de a începe tratamentul.
  • Pacienți cu pozitiv hepatită B serologie care necesită ibrutinib trebuie monitorizat / tratat conform standardelor medicale pentru a preveni reactivarea VHB.

Note Aditionale

  • Celule B de tip CLL (B-CLL), la pacienții la care chimioterapia nu este o opțiune sau care nu răspund în mod adecvat la chimioterapie: Alemtuzumab (anticorp monoclonal) pentru deficit de TP53, în combinație cu cortizonul.
  • Pentru pacienții refractari la fludarabină și alemtuzumab, ofatumumab* este aprobat pentru terapia de primă linie în combinație cu clorambucil or bendamustină dintre pacienții care nu sunt potriviți pentru terapia pe bază de fludarabină.
    • Obinutuzumab (anticorp monoclonal îndreptat împotriva CD20) - comparativ cu chimioterapia singură, timpul până la progresia bolii a crescut mai mult decât dublul; combinația de obinutuzumab cu clorambucil este mai eficientă decât clorambucil în monoterapie
  • Venetoclax: inhibitor oral BCL-2 pentru a restabili procesele naturale de apoptoză în celulele CLL modificate. Acest lucru este prevenit de supraexprimarea BCL-2. Inhibarea apoptozei (moartea celulară programată) și dereglarea proliferării sunt elemente centrale în patogeneza (dezvoltarea bolii) a leucemie limfocitară cronică.Indicații: Pacienți cu LLC recidivantă sau refractară cu dovezi ale unei deleții de 17p sau a unei mutații TP53.
    • Terapie de primă linie: pacienți cu deleție de 17p / mutație TP53 care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii receptorului de celule B (BCR)
    • Terapia de linia a doua: pacienți cu deleție de 17p / mutație TP53 după eșecul unui inhibitor BCR.
    • Terapia de linia a treia: pacienți fără deleție de 17p / mutație TP53 după eșecul chimioterapiei și tratamentul cu un inhibitor BCR.
  • Într-un studiu de fază II, ibrutinib și venetoclax în combinație realizate frecvent remisii complete (remisie temporară sau permanentă a simptomelor bolii) asociate cu eliminare de celule tumorale din măduvă osoasă; la 12 luni, proporția pacienților în remisie completă a fost de 88%; la 61% dintre acești pacienți, citometria de flux, de asemenea, nu a arătat mai mult leucemie celule din măduva osoasă.
  • Unii pacienți refractari cu LLC de tipul celulelor B (LLA cu celule B) sunt încă ajutați de imunoterapie cu propriul T modificat genetic limfocite (Terapia cu celule T CAR * *; „CAR” = „Receptor antigen chimeric”): PFS mediană (supraviețuire fără progresie în engleză; supraviețuire fără progresie) a fost de 12.3 luni la pacienții cu remisie completă / parțială, supraviețuirea globală mediană a fost 12.4 luni (comparație: ibrutinib: mediană 3 luni).

* Ofatumumab a primit de atunci o prelungire a aprobării pentru cei netratate leucemie limfocitară cronică* * Terapia cu celule T CAR („celule T cu receptor antigenic himeric”): celulele T proprii ale pacientului sunt echipate cu receptori antigeni himerici („receptor antigen chimeric”, CAR) în afara corpului (ex vivo) la nivel genetic, deci în mod specific care vizează cancer. Aceste celule sunt apoi reinfuzate în corp. Se leagă apoi de caracteristicile tumorale corespunzătoare de pe limfom celule, ducând la un răspuns imun susținut prin eliberarea de chemokine, citokine și litice molecule. Efecte secundare: Eliberarea substanțelor mesagere endogene menționate anterior (furtuna de citokine) poate avea ca rezultat creșterea febră și leziuni ale organelor care pun viața în pericol; alte reacții adverse posibile includ sindromul de liză tumorală (TLS; deraierea metabolică care pune viața în pericol, care poate apărea atunci când un număr mare de celule tumorale sunt distruse brusc) și neurotoxicitatea (proprietatea unei substanțe de a avea un efect dăunător asupra țesutului nervos). Transplantul alogen de celule stem din sânge

Pentru pacienții cu risc crescut, alogeni sânge transplant de celule stem ar trebui de asemenea discutat. Hemolitic autoimun acut anemie sau autoimune trombocitopenie (AITP).