Țintă terapeutică
Realizarea remisiunii (remisiunea simptomelor bolii).
Recomandări de terapie
Criteriile SLiM-CRAB ale mielomului multiplu care necesită terapie.
Cerința de terapie apare în mod oficial atunci când sunt îndeplinite oricare dintre următoarele criterii SLiM-CRAB:
| Biomarkeri care definesc mielomul (criterii SLiM). |
|
| Deteriorarea organelor (criterii CRAB). |
|
Legenda: CT = tomografie computerizată; PET-CT = tomografie cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată.
Terapia se bazează pe scenă:
- Etapa I - „așteptați și vedeți” (examene regulate):
- Mielom mocnit („mielom mocnit”): de obicei nu există terapie („urmăriți și așteptați”)
- Terapietotuși, în constelațiile cu risc crescut (de exemplu, proteine monoclonale ≥ 30 g / L), focarele mielomului în măduvă osoasă (RMN), coeficient pentru testul lanțului ușor liber în afara intervalului normal (0.3 - 1.6))
- Mielom mocnit („mielom mocnit”): de obicei nu există terapie („urmăriți și așteptați”)
- Mielom multiplu simptomatic (MM; vezi mai jos „Criteriile SLiM-CRAB ale mielomului multiplu care necesită terapie").
- Etapa II - Radioterapie (radioterapie, radiatio), deoarece plasmacitomul este extrem de radiosensibil. In orice caz, radioterapie poate fi utilizat numai pentru tratarea focarelor tumorale individuale (vezi mai jos Radioterapia).
- Etapa II / III - de obicei combinată chimioterapie (vezi mai jos) și radioterapie.
- Persoanele cu vârsta <70 de ani (fără comorbidități grave / boli concomitente) ar trebui să primeascădoză terapie cu autolog transplant de celule stem (sânge transplant de celule stem) după terapia de inducție.
- Înlocuirea imunoglobuline în deficit de anticorpi.
- Bifosfonați (terapie concomitentă) pentru prevenirea leziunilor osoase osteolitice (distrugerea osoasă datorată resorbției osoase); în cazul procedurilor dentare, profilaxia cu antibiotice este necesară în timpul terapiei cu bifosfonați
- Vezi și la „Altă terapie”.
Notă: profilaxia precoce a antibioticelor cu levofloxacină (fluorochinolonă) reduce riscul de infecție cu 34% la pacienții nou diagnosticați cu mielom. Note suplimentare
- Pacienții vârstnici (> 75 LY) cu mielom multiplu par să aibă beneficii limitate din combinația obișnuită-triplă! PRIMUL studiu (Front-Line Investigation of REVLIMID /Dexametazona vs. talidomidă standard) pentru tratamentul de primă linie a demonstrat superioritatea combinației de lenalidomidă și scăzutdoză dexametazona peste combinația standard de melfalan/prednison/ talidomidă (MPT) în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) la pacienții vârstnici. În lenalidomidă-dexametazona grup, rata OS la patru ani a fost de 52% față de 39% cu MPT (HR 0.72). Notă: Toxicitatea combinației cu două medicamente este mai mică decât cea a combinației cu trei medicamente. Terapia continuă a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie până la prima recidivă (PFS-1), la a doua recidivă (PFS-2) și supraviețuirea generală ( OS) într-o analiză colectată. Extinderea PFS-2 face posibil ca beneficiul în timpul primei faze de remisie să nu fie negat de o a doua remisie scurtată.
- Selinexor (inhibitor XPO1; „Inhibitor selectiv al exportului nuclear”, SINE; acest lucru împiedică celulele tumorale să creeze supresoare tumorale proteine din nucleu), în combinație cu dexametazona, au obținut remisii într-un sfert dintre pacienții cu mielom multiplu într-un studiu de fază 2 la pacienții care au fost „în afara tratamentului”; 26% dintre pacienți au avut o scădere detectabilă a proteinelor mielomului plasmatic de cel puțin 50% (inclusiv 2 pacienți cu o remisie completă strictă).
- Lenalidomida a fost aprobat ca monoterapie pentru tratamentul de întreținere a adulților cu mielom multiplu nou diagnosticat care au primit autolog transplant de celule stem (ASCT) (Comisia Europeană, 2017). Alte indicații includ (a se vedea și mai jos *):
- Pentru tratamentul adulților cu mielom multiplu netratat care nu sunt transplantabili.
- În asociere cu dexametazona pentru tratamentul mielomului multiplu la adulții care au primit cel puțin o terapie anterioară
- Terapia cu celule CAR-T *: Rezultatul studiului de fază I: remisia a fost realizată la 28 din primii 33 de pacienți (85%); a fost completă la 15 pacienți (45%). Nu se așteaptă o vindecare în plasmocitom; 6 din cei 15 pacienți cu remisie completă au recidivat (reapariția bolii); remisiunile au durat în medie 11.8 luni.
- Scrisoare de mână roșie despre talidomidă: Poșta de siguranță pentru droguri AkdÄ | 32-2015: inițialul doză de talidomidă atunci când este utilizat în asociere cu melfalan trebuie redusă la pacienții cu vârsta peste 75 de ani.
- Scrisoare cu mâna roșie pomalidomidă: Mail de siguranță împotriva drogurilor AkdÄ | 17-2016: În cazuri rare (mai puțin de 1 / 1,000), hepatită Reactivarea B apare la pacienții care au primit pomalidomidă în combinație cu dexametazonă și au fost infectate anterior cu hepatita B virusului (VHB).
- Scrisoare cu mâna roșie pe lenalidomidă: Poșta de siguranță pentru droguri AkdÄ | 39-2016: nouă notă importantă privind reactivarea infecțiilor virale.
- Adulții cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplantare trebuie să primească lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazona.
* Terapia cu celule T CAR („celule T cu receptor antigenic himeric”): propriile celule T ale pacientului sunt modificate genetic în afara corpului (ex vivo) cu receptori antigenici himerici („CAR”) pentru a viza în mod specific cancer. Aceste celule sunt apoi reinfuzate în corp. Apoi se leagă de caracteristicile tumorale corespunzătoare (în acest caz: „antigen de maturare a celulelor B” (BCMA)) pe limfom celule, ducând la un răspuns imun susținut prin eliberarea de chemokine, citokine și litice molecule. Efecte secundare: Eliberarea mesagerilor endogeni menționați anterior (furtuna de citokine) poate avea ca rezultat creșterea febră și leziuni ale organelor care pun viața în pericol; alte reacții adverse posibile includ sindromul de liză tumorală (TLS; deraierea metabolică care pune viața în pericol, care poate apărea atunci când un număr mare de celule tumorale sunt distruse brusc) și neurotoxicitatea (proprietatea unei substanțe de a avea un efect dăunător asupra țesutului nervos).
Agenți (indicație principală)
citostaticelor
- Pacienți potriviți: Terapie cu melfalan (doză mare); urmată de celula stem autologă transplantare.
- Pacienți nepotrivi: limitat durata terapiei VMP (bortezomib/ melphalan /prednison) sau regimul continuu Rd (lenalidomidă / dexametazonă) (supraviețuirea mediană fără progresie de aproximativ doi ani).
- Avertisment: Melphalan este toxic pentru celulele stem (nu se utilizează înainte de mobilizarea celulelor stem).
- Aici nu sunt furnizate informații despre dozaje, deoarece schimbările în regimurile respective apar adesea în timpul chimioterapie.
Combinații de terapie pentru tratamentul de primă linie al mielomului multiplu.
| Sistem | Ingrediente active / dozare | Durata ciclului | Numarul de cicluri | Aprobare |
| VCd | Bortezomib (V) Ciclofosfamidă (C) Dexametazonă (d) |
3 | TE: de obicei 3-4 (sau până la HDT). | EU |
| VRd |
Bortezomib (V) Lenalidomidă (R) Dexametazonă (d) |
3 | TE: de obicei 3-4 (sau până la HDT). NTE: 5 max.8 cicluri, Rd până la progresie sau toxicitate. |
UE, CH |
| RVD lite | Lenalidomidă (R) bortezomib (V) Dexametazonă (d) |
5 | RVd pentru 9 cicluri, apoi RV pentru încă 6 cicluri. Întreținerea lenalidomidei este opțională până la progresie sau toxicitate |
EU |
| (D-) VMP |
Daratumumab (D) Bortezomib (V) (din ciclul 2) Melphalan (M) Prednison (P) |
6 | D: ciclul săptămânal 1, ciclurile 3 săptămânale 2-9, apoi 4 săptămânal până la progresie sau toxicitate VMP max. 9 cicluri | UE, CH |
| (D-) Rd |
Daratumumab (D) Lenalidomidă (R) Dexametazonă (d) |
4 |
D: cicluri 1-2 săptămânale, 2 cicluri săptămânale 3-6, apoi 4 săptămâni. Rd până la progresie sau toxicitate Toate terapiile până la progresie sau toxicitate. |
EU |
Legendă
- TE = pacienți eligibili pentru transplantare.
- NTE = pacienți pentru care transplantul nu este o opțiune.
- HDT = chimioterapie cu doze mari
Următorii agenți pot fi utilizați pentru eșecul tratamentului (regimuri selectate):
| Sistem | Cerințele de admitere | Comentarii |
| Pe bază de lenalidomidă | ||
| Carfilzomib / lenalidomidă / dexametazonă | Din a doua linie | |
| Ixazomib / lenalidomidă / dexametazonă | Din a doua linie | |
| Elotuzumab / lenalidomidă / dexametazonă | Din a doua linie | |
| Daratumumab/ lenalidomidă / dexametazonă (DRd). | Din a doua linie | Daratumumab supraviețuire prelungită fără progresie într-un studiu de fază III - atunci când este adăugat la melphalan, prednison, și bortezomib (de la 50.2% la 71.6%; 90.9% dintre pacienți au obținut remisiunea, care a fost completă la 42.6%) |
| Pe bază de bortezomib | ||
| Daratumumab / bortezomib / dexametazona | Din a doua linie | |
| Panobinostat / bortezomib / dexametazona | Din a 3-a linie (după pre-terapie cu bortezomib și lenalidomidă). | |
| Mai Mult | ||
| Carfilzomib / dexametazona | Din a doua linie | |
| Monoterapie cu Daratumumab | După inhibarea proteazomului și imunomodulator pre-terapie și progresie în ultima linie | |
| Pomalidomidă / dexametazonă | De la a 3-a linie (după pre-terapie cu bortezomib și lenalidomidă) și progresia în ultima linie | |
| Bendamustină / prednison | Din terapia primară | |
| Isatuximab in combinatie cu pomalidomidă și dexametazona (POM-DEX). | Au demonstrat progresia bolii după două terapii, inclusiv lenalidomida și un inhibitor al proteazomului (PI) și la ultima terapie. | Terapia pentru mielom multiplu recidivant și refractar (MM) la adulți. |
| Carfilzomib în combinație cu dexametazona anticorpul CD38 isatuximab. | Pacienți cu mielom multiplu (MM) recidivant sau refractar (r / r) | Studiu IKEMA: fără progresie mai lungă, cu toxicitate comparabilă. |
| Conjugat anticorp-medicament belantamab-mafodotin, în care anticorpul belantamab induce absorbția țintită a medicamentului citostatic mafodotină. | Aprobarea este limitată la pacienții adulți care au primit cel puțin 4 terapii anterioare. Acestea trebuie să fi inclus cel puțin un inhibitor de proteazom, un agent imunomodulator și un anticorp monoclonal anti-CD38 | Aprobarea se bazează pe se bazează pe rezultatele studiului DREAMM-2. |
- Talidomidă / lenalidomidă * - inhibă monoclonalul imunoglobuline; în combinație cu dexametazonă *; aprobat pentru terapia primară și recidivantă.
- Bortezomib (inhibitor al proteazomului) - în combinație cu dexametazona; aprobat pentru terapia primară și recidivantă.
- Carfilzomib (inhibitor ireversibil al proteazomului) - în combinație cu dexametazona; din 2015, Comisia Europeană a aprobat carfilzomib în combinație cu lenalidomidă și dexametazonă; utilizat în recidivă.
- Elotuzumab - anticorp monoclonal lgG1 (imunoglobulină G1) îndreptat împotriva glicoproteinei SLAMF7. Această glicoproteină este exprimată pe suprafața celulelor mielomului și a celulelor naturale ucigașe mecanism de acțiune of elotuzumab se bazează pe activarea celulelor ucigașe naturale (celule NK) și a citotoxicității celulare mediate de anticorpi (ADCC). Prin stimularea celulelor ucigașe naturale, elotuzumab poate influența astfel răspunsul imun și propria apărare tumorală a organismului ca substanță imuno-oncologică. Studiul de fază III „Elocvent-2” a concluzionat că elotuzumabul poate reduce riscul de progresie ulterioară a bolii și riscul de mortalitate cu 30 la sută.
- Isatuximab (anticorp monoclonal; se leagă de un epitop specific al receptorului CD38): În ICARIA-MM (studiu de fază III), isatuximab / POM-DEX a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii fără progresie (SFP) (SFP mediană 11.53 luni vs. 6.47 luni după POM-DEX singur).
- Ixazomib (inhibitor al proteazomului): utilizat în recidivă; în asociere cu lenalidomidă plus dexametazonă supraviețuire prelungită fără progresie de la 17.6 la 26.3 luni
- Daratumumab (anticorpul monoclonal recunoaște antigenul CD 38 pe suprafața celulei, ceea ce duce la distrugerea celulelor plasmatice); aprobat pentru terapia primara si recidivanta; A doua linie de indicații: cel puțin trei eșecuri de tratament anterioare
- Pomalidomidă (imunomodulator); legat de talidomidă și lenalidomidă; utilizat în recidivă.
- Un răspuns deosebit de bun a fost observat la pacienții refractari la agenți mai noi (inclusiv pomalidomida și carfilzomib).
- A îmbunătățit rezultatele pacienților atunci când agentul a fost utilizat în combinație cu bortezomib și dexametazonă.
Efecte secundare: Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP): luați în considerare diagnostic diferentiat pentru simptome neuropsihiatrice noi sau agravante.
- Prima linie: daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (D-VMP): tratamentul adulților cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem autologe. Notă: Daratumumab poate provoca fatalitate hepatită Reactivarea virusului B (VHB).
Toți agenții sunt administrați de obicei cu chimioterapie. * Adăugarea de lenalidomidă la terapia de inducție a melfalanului-prednison la pacienții vârstnici (> 65 de ani) prelungește semnificativ supraviețuirea fără progresie. Februarie 2015 Lenalidomida a primit aprobarea Comisiei Europene pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat care nu sunt transplantabili. Note suplimentare
- Pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar (mielom multiplu recidivat sau fără tratament):
- Venetoclax (inhibitor al proteinei BCL-2, care protejează celulele mielomului multiplu de moartea celulară programată) în combinație cu bortezumab și dexametazonă supraviețuire prelungită fără progresie (22.4 vs. 11.5 luni); creșterea mortalității (rata mortalității) a fost observată în venetoclax din cauza unei rate crescute de infecție.
Măsuri de susținere / susținere
- Managementul durerii
- Terapia osteoprotectoare cu bifosfat în combinație cu vitamina D și calciu.
- Dacă este necesar, radiatia locală (radioterapie) de fractură- predispus (fractură osoasă-prone) sau secțiuni scheletice fracturate; dacă este necesar, stabilizare chirurgicală a scheletului (de exemplu, spondilodeză / rigidizare chirurgicală a secțiunilor spinale, cifoplastie / procedură minim invazivă pentru tratamentul fracturilor vertebrale ale coloanei toracice medii și inferioare și coloanei lombare)
- Transfuzii de sânge pentru anemie (anemie) sau trombocitopenie (numărul scăzut (<150,000 / µl) de trombocite (trombocite) în sânge)
- Imunoglobulina administrare în infecții bacteriene recurente (recurente).
Criza hipercalcemică
Recomandări de terapie
- Diureza forțată, adică, a crescut foarte mult producția de urină cu ajutorul diuretice (agenți de deshidratare) cu înlocuire simultană a fluidelor.
- Bifosfonatii (medicament ales pentru hipercalcemie indusă de tumoră (calciu exces)).
- Glucocorticoizii (inhibarea celulelor plasmocitomului, scăzând astfel nivelurile crescute de calciu seric).
