P-glicoproteină
P-glicoproteina (P-gp, MDR1) este un transportor activ primar de eflux cu o greutate moleculară de 170 kDa, aparținând superfamiliei ABC și constând din 1280 aminoacizi. P-gp este produsul genei-(anterior:). P este pentru, ABC este pentru.
Apariție
P-glicoproteina se găsește pe diferite țesuturi ale corpului uman. Este localizat la membrana apicală a celulelor:
- Intestin subțire și gros (enterocite): transport înapoi în lumenul intestinal.
- Ficat (membrana canaliculară): transport în vezica biliara.
- Sânge-creier barieră, placenta, barieră sângelui-testicul: funcție barieră
- Rinichi (tubul proximal): eliminare în urină.
Funcţie
Substraturile pătrund în proteină din porțiunea interioară a stratului stratificat lipidic prin deschideri. P-gp își transportă substraturile unidirecțional și împotriva concentrare gradient din membrana celulara cu consum de ATP. P-gp oferă o barieră de transport pentru multe substanțe, în special xenobiotice (substanțe străine corpului) și agenți farmaceutici. Joacă un rol în dezintoxicare, protejând corpul și organele sensibile de substanțele nedorite, împiedicându-le să fie absorbite sau excretate activ în bilă sau urină.
În terapia cancerului
P-glicoproteina a fost descoperită inițial în celulele CHO multirezistente în 1976 (Juliano, Ling, 1976). P-gp este un factor implicat în dezvoltarea așa-numitelor (MDR), care este dezvoltarea rezistenței încrucișate a tumorilor la citostatic mecanic și structural diferit medicamente. Ca urmare, anticancer medicamente nu ajung la locul lor de acțiune în interiorul celulei și rămân ineficiente.
Substraturi P-gp
P-glicoproteina are o specificitate de substrat excepțional de largă. Transportă sute de substanțe predominant hidrofobe cu greutăți moleculare cuprinse între 330 și 4000 Da. Acestea includ, de exemplu (selecție):
| Antidiareică: | Loperamide |
| Antihelmintice: | ivermectina |
| Antihistaminice: | Bilastin |
| Antitrombotice: | dabigatran |
| Beta blocante: | Talinolol, celiprolol |
| Blocante ale canalelor de calciu: | Diltiazem, verapamil |
| Glucocorticoizi: | Dexametazona |
| Glicozide cardiace: | Digoxină |
| Inhibitori ai proteazei HIV: | Indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Imunosupresoare: | Ciclosporină, tacrolimus. |
| Neuroleptice: | Acepromazină |
| Procinetică: | Domperidone |
| Setrone: | Ondansetron |
| Statinele: | Atorvastatina |
| Medicamente citostatice: | Colchicină, doxorubicină, etopozidă, metotrexat, paclitaxel (Taxol), vinblastină, vincristină |
Digoxină este un exemplu bine studiat și este relevant datorită gamei sale terapeutice înguste. Multe substraturi ale P-gp sunt, de asemenea, simultan metabolizate de enzima CYP3A4. Astfel, medicamente sunt supuse suplimentar unei bariere metabolice.
Consumului de droguri Interacțiuni
Există multe dovezi că P-gp exercită o influență importantă asupra farmacocineticii substraturilor sale. Prin urmare, drog-drog interacţiuni sunt posibile, în special prin inhibarea sau inducerea P-gp. Inhibitori ai P-gp: Agenții care inhibă glicoproteina P pot crește absorbție, biodisponibilitate, și distribuire-de exemplu, la central sistem nervos. In acelasi timp, eliminare este redus. Mai mult, inhibitorii pot inversa rezistența cancer celule la medicamente citostatice. Exemple: chinidina, verapamil, claritromicină, eritromicină, itraconazol, mefloquina Inductori P-gp: dimpotrivă, atunci când inductorii P-gp sunt administrați concomitent, funcția de barieră a P-gp este crescută și eliminare este promovat. Exemple: Rifampicina, Sunătoare.
