În literatura medicală, termenul vitamina B12 include toate cobalaminele vitamin-active (Cbl) a căror structură de bază constă dintr-un sistem de inele de corină aproape plat, un compus asemănător porfirinei cu patru inele de pirol reduse (A, B, C, D) și un cobalt atom. Centrala cobalt atomul este strâns legat de cele patru azot atomii inelelor pirolice și alfa-axial față de azotul 5,6-dimetilbenzimidazol, care este crucial pentru funcția vitaminică a cobalaminelor. Beta-axial, atomul de cobalt poate fi substituit cu diferite reziduuri, cum ar fi:
- Cianură (CN-) - cianocobalamină (vitamina B12).
- O grupare hidroxi (OH-) - hidroxocobalamină (vitamina B12a)
- Apă (H2O) - aquocobalamină (vitamina B12b)
- Dioxid de azot (NO2) - nitrocobalamină (vitamina B12c)
- O grupare metil (CH3) - metilcobalamină (coenzimă)
- 5'-deoxiadenozil - 5'-deoxiadenozilcobalamină (adenosilcobalamină, coenzimă).
Dintre derivații enumerați (derivați), doar cianocobalamina, care este produsă sintetic, și hidroxocobalamina, care este forma de depozit fiziologic, joacă un rol terapeutic. Acestea sunt transformate în organism în formele fiziologic active metilcobalamină și adenosilcobalamină [1, 2, 6, 8, 11-14].
Sinteză
Vitamina B12 sinteza este foarte complexă și apare exclusiv în microorganisme specifice. Astfel, speciile - în mod specific - în diferite specii de animale, sinteza enterică (formarea de către flora intestinala) contribuie mai mult sau mai puțin la îndeplinirea cerințelor de vitamina B12. În timp ce la erbivore (erbivore), sinteza enterică - sau sinteza gastro-intestinală la rumegătoare (formarea de către rumen sau flora intestinala) - este complet suficientă, carnivorele (carnivorele) sunt capabile să-și acopere cerințele nu numai prin sinteza de către flora intestinală, ci și prin aportul de vitamina B12 cu carne. folosit suficient. Din acest motiv, oamenii depind de aportul suplimentar de vitamina B cu alimente. Necesarul zilnic de vitamina B12 este de 12 până la 3 µg pe zi, cu rezerve suficiente pentru 4-1 ani.
Absorbție
În alimente, vitamina B12 este prezentă legată de proteine sau în formă liberă. Cobalamina alimentară legată este eliberată din ea legarea proteinelor în stomac by acid gastric și pepsină (enzimă digestivă) și este în mare parte atașată de glicoproteine numite haptocorine (HC) sau liant R proteine secretat (secretat) de glandele salivare și celulele mucoasei gastrice. În cazul cobalaminei dietetice disponibile gratuit, atașarea la HC are loc deja în salivă [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Complexul Cbl-HC intră în segmentul superior al intestinului subtire unde, sub acțiunea tripsină (enzimă digestivă) și un pH alcalin, clivarea complexului și legarea vitaminei B12 la o glicoproteină numită factor intrinsec (IF) format din celulele ocupante ale stomacului membranei mucoase apare [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Complexul Cbl-IF este transportat la ileonul distal (segmentul inferior al intestinului subtire), unde este preluat în celulele mucoasei într-un mod dependent de energie prin calciu-endocitoza dependentă (transportul membranei). Acest proces are loc prin receptori specifici (site-uri de legare) și proteine incluzând cubilina (CUBN) și megalin (LRP-2), precum și proteina asociată cu amnionul (AMN) și receptorul (RAP), care sunt localizate ca un complex în membranele microvili ale enterocitelor ileale (celulele epiteliale din partea inferioară) intestinului subtire). Intracelular (în interiorul celulei), disocierea (dezasamblarea) complexului receptorului Cbl-IF are loc în endozomi (vezicule cu membrană) prin scăderea pH-ului folosind protoni adenozină trifosfat (ATP) ases (scindarea ATP enzime). În timp ce compusul cubilin-megalin disociat revine la apical membrana celulara (cu fața către interiorul intestinului) prin vezicule, endosomii se maturizează în lizozomi (organite celulare) în care eliberarea de cobalamină din compusul său este accelerată prin scăderea în continuare a pH-ului, urmată de legarea vitaminei libere B12 la transport proteina transcobalamin-II (TC-II) în veziculele secretoare, care eliberează complexul Cbl-TCII sau holotranscobalamina-II (HoloTC) în sânge prin membrana basolaterală (orientată spre distanță de intestin). Vitamina B12 mediată de IF absorbție este doar un maxim de 1.5-2.0 µg pe masă, deoarece capacitatea de încorporare (capacitatea de absorbție) a ilealului membranei mucoase (mucoasa intestinului subțire inferior) pentru complexul Cbl-IF este limitată (restricționată). Aproximativ 1% din cobalamina alimentară intră în fluxul sanguin prin tractul gastrointestinal (tractul gastrointestinal) sau membranei mucoase fără legarea prealabilă la IF printr-un mecanism nespecific. Cu aport oral de vitamina B12 peste un nivel de aport fiziologic de aproximativ 10 µg, cobalamină pasivă independentă de IF absorbție devine din ce în ce mai important. De exemplu, după oral administrare din 1,000 µg de vitamină B12, doar 1.5 µg (14%) din cantitatea totală de cobalamină absorbită de 10.5 µg este dependentă de IF și deja 9 µg (86%) este absorbit IF-independent prin difuzie pasivă. Cu toate acestea, calea de resorbție pasivă nu este la fel de eficientă în comparație cu mecanismul de transport dependent de energie, motiv pentru care cantitatea totală absorbită crește în termeni absoluți odată cu creșterea cobalaminei doză dar scade în termeni relativi [1-3, 8, 12, 13].
Transportul și absorbția celulară
Complexul Cbl-TCII intră în fluxul sanguin prin portal circulaţie și de acolo spre țesuturile țintă. Absorbția celulară a HoloTC are loc prin megalin (LRP-2) - și prin endocitoza mediată de receptor TC-II (transportul membranei) în prezența calciu ioni. Intracelular, TC-II este degradat proteolitic (enzimatic) în lizozomi (organite celulare) și vitamina B12 este eliberată în citosol sub formă de hidroxocobalamină cu un trivalent cobalt atom (OH-Cbl3 +). Cu scindarea grupului OH, apare reducerea Cbl3 + la Cbl2 +. Pe de o parte, aceasta este metilată de S-adenosilmetionină (SAM, donator universal de grup metil) și legată ca metilcobalamină la apo-metionină sintază (enzimă care regenerează metionina din homocisteină), ducând la activarea enzimatică a acestuia. Pe de altă parte, Cbl2 + intră în mitocondrie („centrală energetică” a celulei), unde este redus la Cbl1 + și transformat în adenosilcobalamină prin transferul adenozilic al ATP (purtător de energie universal) cu scindarea trifosfatului. Aceasta este urmată de legarea adenosilcobalaminei de apoenzimele L-metilmalonil-coenzima A (CoA) mutază (enzimă care transformă L-metilmalonil-CoA în succinil-CoA în timpul degradării acidului propionic) și L-leucina mutază (enzimă care inițiază degradarea aminoacidului leucină prin conversia reversibilă a alfa-leucinei în 3-aminoisocapronat (beta-leucina)), activându-le astfel catalitic.
Distribuția în corp
TC-II conține 6-20% din vitamina B12 care circulă în plasmă și este fracția de vitamina B12 metabolică activă. Are un timp de înjumătățire biologic relativ scurt, de una până la două ore. Din acest motiv, HoloTC scade rapid sub nivelurile normale în cazul insuficienței vitaminei B12 absorbție și este potrivit pentru diagnosticarea precoce a deficit de vitamina B12.Legat de haptocorină, cunoscută și sub denumirea de TC-I, este 80-90% din cobalamina plasmatică - holohaptocorină. Spre deosebire de TC-II, acest lucru nu contribuie la furnizarea de vitamina B12 către celulele periferice, ci transportă periferic excesul de cobalamină înapoi către ficat și, prin urmare, este fracția mai puțin activă din punct de vedere metabolic Deoarece TC-I are un timp de înjumătățire biologic de nouă până la zece zile, acesta cade încet atunci când aportul de vitamina B12 este inadecvat, făcându-l un indicator tardiv al deficit de vitamina B12.TC-III este proteina liant R a granulocitelor (un grup de alb sânge celule) și este o fracțiune extrem de mică. Seamănă cu TC-I prin funcția sa metabolică. Principalul organ de stocare pentru vitamina B12 este ficat, unde se depune aproximativ 60% din cobalamina organismului. Aproximativ 30% din vitamina B este stocată în mușchii scheletici. Restul se află în alte țesuturi, cum ar fi inimă și creier. Stocul total al corpului este de 2-5 mg. Vitamina B12 este singura de apă-vitamina solubila care se depoziteaza in cantitati apreciabile. Stocurile corporale relativ ridicate și rata redusă de rotație (rata de rotație) a vitaminei B12 (2 µg / zi) sunt motivul pentru care deficit de vitamina B12 nu devine evident clinic de ani de zile. Din acest motiv, vegetarienii stricți dezvoltă simptome de deficit de vitamina B12 numai după 5-6 ani, în ciuda unei cantități scăzute de cobalamină dietă.Cu toate acestea, la pacienții cu boală sau îndepărtarea chirurgicală a stomac sau ileon terminal (segmentul inferior al intestinului subțire), deficitul de vitamina B12 poate apărea după 2-3 ani, deoarece nici cobalamina dietetică nu poate fi reabsorbită, nici vitamina B12 excretată biliar (prin bilă) [1-3, 7, 10, 12, 13].
Excreţie
Din cauza unui circuit enterohepatic eficient (ficat-intestin circuit), 3-8 µg de cobalamină excretată zilnic în bilă este reabsorbit în ileonul terminal (porțiunea inferioară a intestinului subțire) .Excreția de rinichi a vitaminei B12 este foarte scăzută la aporturile normale și este de 0.143% pe zi la un aport zilnic mediu de 3-8 µg de vitamina B12. Odată cu creșterea doză, proporția de vitamina B12 absorbită în urină crește semnificativ prin depășirea capacității de reținere. După administrarea a 1,000 µg de cianocobalamină, 94% (9.06 µg) din 9.6 µg de vitamină B12 absorbită este încă reținut și 6% (0.54 µg) este eliminat renal (prin rinichi). Odată cu creșterea orală doză, fracția de vitamina B12 absorbită de corpul total scade de la 94 la 47%, iar fracția eliminată renal crește în mod corespunzător de la 6 la 53%.
