Context
Organismul uman are mai multe mecanisme de metabolizare a substanțelor endogene și străine. Unul dintre aceste mecanisme este glucuronidarea, care apare în primul rând în ficat. În acest proces, enzime din superfamilia UDP-glucuronosiltransferazelor (UGT) transferă o moleculă de acid glucuronic din acidul UDP-glucuronic pe substrat. Folosind acetaminofenul ca exemplu, alcooli, fenoli, acizi carboxilici, amine și tioli sunt acceptate ca substraturi pentru reacție. Pe lângă substraturile endogene cum ar fi bilirubina, bilă acizi, tiroxina, steroizi și vitamine, mulți agenți farmaceutici sunt, de asemenea, glucuronidați. Scopul acestei reacții metabolice este de a dezactiva substraturile și de a le face de apă-solubile astfel încât să poată fi excretate mai bine de către ficat și rinichi.
Simptome
Boala Meulengracht (sinonim: sindrom Gilbert) este o hiperbilirubinemie ușoară neconjugată care apare la 3% până la 10% din populație. Se manifestă ca ridicat sânge bilirubina niveluri și poate duce la icter cu îngălbenirea piele și ochii, care pot alarma foarte mult persoanele afectate și membrii familiei înainte de diagnostic. Spre deosebire de sindromul Crigler-Najjar, care este sever, Boala Meulengracht este descris în majoritatea publicațiilor ca fiind benign, asimptomatic și fără complicații. Cu toate acestea, sindromul este, de asemenea, atribuit cu numeroase plângeri nespecifice, cum ar fi oboseală, tulburări de dispoziție, tulburări digestive, durere de cap și mai jos durere abdominală, care poate afecta calitatea vieții persoanelor afectate. Prin urmare, este posibil să nu fie atât de inofensiv în cazuri individuale, cum se presupune în general. Nu știm cât de bine a fost stabilită științific relația dintre aceste simptome și boală.
Cauze
Cauza sindromului Gilbert este scăderea activității enzimatice a UDP-glucuronosiltransferazei UGT1A1. Acest lucru duce la inadecvare glucuronidarea a produsului de degradare a hemului bilirubina și reducerea excreției prin bilă. Rezultatul este creșterea concentrațiilor de bilirubină în sânge și, în unele cazuri, icter. În acest caz, bilirubina neconjugată (așa-numita indirectă) crește. UGT1A1 este singura izoenzimă care conjugă bilirubina. Concentrațiile de bilirubină pot fi crescute în timpul post, activitate fizica, stres, boală și menstruație, crescând astfel icter. Bilirubina este un produs de descompunere a hemului, produs în principal în timpul descompunerii roșu sânge celule. Mioglobina în mușchi și unele enzime conțin și hem. Cauza mai profundă a sindromului este varianta genei. Cea mai cunoscută este varianta, în care două nucleotide suplimentare sunt inserate în promotor. Acest lucru duce la o reducere a transcrierii cu 70%. În plus, alți factori genetici sau dobândiți pot juca, de asemenea, un rol.
Diagnosticul diferenţial
Cel mai important criteriu de diagnostic este bilirubina serică crescută, care este adesea descoperită întâmplător în timpul unui test de sange. Mulți ficat bolile pot provoca icter și trebuie excluse la diagnostic.
Semnificație farmaceutică
Deoarece agenții farmaceutici sunt, de asemenea, conjugați și inactivați prin UGT1A1, concentrații plasmatice crescute pot fi de așteptat dacă degradarea este inhibată. Dacă aceasta este o cale metabolică importantă, efecte adverse poate rezulta. Cu toate acestea, fenomenul nu a fost studiat în mod adecvat. Substraturile UGT1A1 includ, de exemplu, atorvastatină, buprenorfină, estradiol, etinilestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, un metabolit al irinotecan, ketoprofen, și simvastatină. Paracetamol este contraindicat în sindromul Gilbert, conform informațiilor despre medicament, deoarece metabolitul toxic hepatic NAPQI s-ar putea forma mai frecvent din cauza insuficienței glucuronidarea. Cu toate acestea, relevanța clinică este controversată. Pe de altă parte, este relativ incontestabil că toxicitatea citostaticului și a promedicamentului irinotecan este crescut la pacienții cu sindrom Gilbert deoarece principalul metabolit SN-38 este glucuronidat în metaboliți atoxici. doză trebuie redusă și hemoleucograma monitorizată. irinotecan este aprobat pentru tratamentul metastatic colon cancer. Agenții care sunt activați mai degrabă decât inactivați prin glucuronidare sunt rare. Într-un astfel de caz, teoretic este de așteptat o atenuare a efectului, deoarece metabolitul activ nu este suficient format.Deoarece xenobioticele mutagene sunt de asemenea detoxificate prin glucuronidare, există posibilitatea ca organismul să fie mai expus la acestea. În cele din urmă, s-a demonstrat că agenții care inhibă activitatea UGT1A1, cum ar fi inhibitorii proteazei HIV atazanavir și indinavir, poate exacerba sau chiar induce hiperbilirubinemia.
Tratament medicamentos
De obicei, nu se prescrie nici o terapie deoarece condiție este considerat benign. Declanșatoarele menționate (post, exercițiu, stres) poate fi parțial influențat. Inductorii enzimatici pot fi luați în considerare pentru tratamentul medicamentos. O luată în mod regulat doză of fenobarbital reduce hiperbilirubinemia (doza zilnică 50-150 mg, off-label). Rifampicina poate fi, de asemenea, adecvat și a fost utilizat cu succes într-un studiu mic la doi pacienți. In orice caz, efecte adverse trebuie așteptate împreună cu ambii agenți și rareori sunt prescrise. Ambele sunt eficiente numai atâta timp cât sunt luate. În opinia noastră, acești agenți au prea mulți efecte adverse să fie luat în considerare pentru tratament. Crisina flavonoidă (5,7-dihidroxiflavona) poate induce UGT1A1 in vitro, dar relevanța sa in vivo este controversată. Se spune că crizina se găsește în floarea pasiunii iarba, printre altele, și se vinde ca aliment completa in unele tari. În principiu, ar trebui să fie posibilă inducerea selectivă a UGT1A1 cu un agent sintetic sau cu un produs natural și astfel să se reducă hiperbilirubinemia cu puține efecte adverse. Un astfel de medicament nu este încă disponibil comercial în această indicație.
Trivia
Gilbert și Lereboullet au descris fenomenul în 1901 și Meulengracht din nou în 1939. Este adesea menționată ca boală Meulengracht în literatura germană, dar ca sindrom Gilbert în țările vorbitoare de limbă engleză.
