Boala Alzheimer: Cauze

Patogenie (dezvoltarea bolii)

Cauza de Boala Alzheimer este necunoscut. Sunt discutate tulburările genetice și metabolice, precum și infecțiile cu virus lent (infecția centrală sistem nervos (SNC), care este asociat cu o perioadă de incubație extrem de lungă (timpul dintre intrarea unui agent patogen în organism și apariția primelor simptome)). Factorii toxici, infecțioși și imunologici sunt, de asemenea, considerați ca fiind posibile cauze creier de pacienți afectați, depozite de anumite proteine molecule - plăci amiloide (plăci beta-amiloide) - pot fi detectate după moarte prin autopsie. Acestea afectează negativ performanța nervi și transmiterea excitației prin intermediul transmițătoarelor. În plus, alimentarea cu energie celulară a creier este afectat. Cauza pare a fi un mic fragment proteic numit beta-amiloid. mitocondriile (centralele electrice ale celulelor) sunt formate din aproximativ 1,500 diferite proteine. Acestea trebuie să migreze în mitocondriile astfel încât să-și poată face munca acolo. Acest import are loc cu ajutorul așa-numitei secvențe semnal, care sunt mici fragmente de proteine ​​care introduc pe contrabandă proteina în mitocondriile. După import, adică după introducerea aceluiași, secvența de semnal este în mod normal eliminată. S-a demonstrat acum că fragmentul proteic beta-amiloid împiedică mitocondriile să îndepărteze aceste secvențe semnal. În consecință, mitocondriile pot funcționa numai metabolismul energetic într-o măsură limitată. Un alt mecanism important în patogeneza Boala Alzheimer este jucat de neurotransmițător glutamat, care se produce în exces atunci când se acumulează cantități mari de beta-amiloid în creier. Glutamatul controlează aproximativ 70% din toate celulele nervoase și asigură că învăţare și memorie procesele pot avea loc. În Alzheimer pacienți, glutamat concentrare între nervi este crescut permanent, adică celulele nervoase sunt permanent excitate și își pierd capacitatea de funcționare. Se știe că hiperinsulinism (crescut concentrare a hormonului insulină în sânge peste nivelul normal) - găsit în diabet mellitus (diabet), tip 2 - duce la o creștere a beta-amiloidului în plasma sanguină. În Boala Alzheimer, depozitele de amiloid se găsesc în creier. Prin urmare, o legătură între hiperinsulinism și debutul ulterior al Alzheimer boala este ipotezată. Patologia amiloidă pare să accelereze doar procesul de neurodegenerare. Alte procese neurodegenerative, care pot fi detectate cu markeri de neurodegenerare, sunt probabil decisivi. Pacienții cu patologie amiloidă și markeri de neurodegenerare vizibili au arătat o progresie marcată în declinul cognitiv. Cu toate acestea, au putut fi depistați și pacienți fără patologie amiloidă cu AD, toți având markeri de neurodegenerare patologică. demenţă nu au deloc depozite extinse de amiloid în creier. În prezența factorului de risc genetic alela ApoE-ε4 pe cromozomul 19, proporția a fost la fel de mică ca o treime. Noile rezultate ale cercetării arată că filamentele lungi constând din multe sute de ß-amiloid molecule iar plăcile în sine sunt mai puțin dăunătoare creierului. În schimb, ß-amiloid molecule stocate stabil împreună ca oligomeri par a fi critici: acești oligomeri provoacă întreruperi funcționale mult mai mari ale neuronilor deoarece formează depozite mai mici în neuroni. Un alt rol important în dezvoltarea Alzheimer boala poate avea peptida aeta-amiloid (sinonim: amiloid-η; pronunțat: A (mioloid) -Aeta) care încetinește stimularea neuronală. Această descoperire este semnificativă, deoarece suprimarea medicamentelor de beta-secretază duce la o reducere a beta-amiloidului, dar în același timp la o supraproducție masivă de aeta-amiloid. Aceasta ar fi atunci conduce la o perturbare a activității neuronale și astfel a funcției creierului. Între timp, a fost demonstrat un efect toxic direct al ß-amiloidului: activarea neurotransmițător (mesager) glutamatul nu este transportat departe de fisura sinaptică destul de repede; astfel încât excitația patologică a neuronilor este crescută. Tau proteine, care se răspândesc de-a lungul regiunilor cerebrale interconectate în cursul bolii, par a fi decisive pentru progresia demenţă.Un studiu tau PET a demonstrat că cu cât este mai severă patologia tau, cu atât sunt mai pronunțate simptomele clinice ale pacienților.

Etiologie (cauze)

Cauze biografice

Rude genetice - rude de gradul I; totuși, este încă influențat și de rudele de gradul II și III

  • Riscul genetic dependent de polimorfismele genetice:
    • Gene / SNP (polimorfism cu un singur nucleotid; engleză: polimorfism cu un singur nucleotid):
      • Gene: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 în gena APOE
        • Constelația alelei: CT (o alelă ApoE4) (de 3 ori).
        • Constelația alelei: CC (Două alele ApoE4).
      • SNP: rs7412 în gena APOE
        • Constelația alelei: CT (o alelă ApoE2).
        • Constelația alelei: CC (Două alele ApoE2)
      • SNP: rs11136000 în CLU genă.
        • Constelația alelelor: AG (risc de 0.84 ori scăzut al bolii Alzheimer la populațiile europene).
        • Constelația alelei: AA (risc de 0.84 ori scăzut al bolii Alzheimer la populațiile europene).
      • SNP: rs10519262 într-o regiune intergenică.
        • Constelația alelelor: AG (de 1.9 ori).
        • Constelația alelei: AA (> 1.9 ori)
      • SNP: rs5848 în gena GRN
        • Constelația alelei: TT (de 1.36 ori).
      • SNP: rs5963409 în gena OTC
        • Constelația alelelor: AG (de 1.19 ori).
        • Constelația alelelor: AA (de 1.19 ori)
      • SNP: rs3025786 în gena PSEN1
        • Constelația alelei: CT (scade ușor riscul de Alzheimer dacă este prezent ApoE4).
        • Constelația alelei: CC (scade ușor riscul de Alzheimer atunci când este prezent Apoe4).
      • SNP: rs597668 într-o regiune intergenică.
        • Constelația alelei: CT (de 1.18 ori).
        • Constelația alelei: CC (de 1.39 ori)
      • SNP: rs744373 într-o regiune intergenică.
        • Constelația alelei: CT (de 1.13 ori).
        • Constelația alelei: CC (de 1.28 ori)
    • Boală genetică
      • Boala Alzheimer cu debut precoce sau cu debut tardiv: în genele PSEN1, PSEN2 și APP se găsesc în total peste 100 SNP-uri, ale căror alele de risc aduc un risc de peste 90% pentru a dezvolta boala Alzheimer cu debut precoce sau cu debut tardiv - în contextul unei moșteniri autozomale dominante.
  • Vârsta mai mare a mamei la naștere (> 32 de ani).
  • Vârsta vieții - vârsta în creștere (> 65 de ani; creștere exponențială).
  • Nivel scăzut de educație
  • Factorii hormonali
    • Deficiența de estrogen în creier
    • Multiparitate („nașteri multiple”): femeile cu ≥ 5 copii au fost cu 68% mai multe șanse de a dezvolta boala decât grupul de comparație cu mai puțini copii (cota de raport [OR] = 1.68, 95% interval de încredere [IC] 1.04-2.72); femei care aveau mai mult de una avort a avut aproximativ jumătate din riscul femeilor care nu au avut niciodată un avort (SAU = 0.43, IÎ 95% 0.24-0.76 pentru 1 avort; SAU 0.56, IÎ 95% 0.34-0.92 pentru ≥ 2 avorturi spontane). CONCLUZIE: niveluri moderat crescute de estrogen în primul trimestru de sarcină sunt în raza optimă; după aceea, crește în timpul sarcinii de până la 40 de ori maximul normal.
  • Ocupații - fotbaliști (fotbaliști profesioniști: risc crescut de 5 ori din cauza anteturilor pentru boala Alzheimer), jucători de rugby (boala Alzheimer, demenţă sau encefalopatie cronică traumatică (CTE)).

Cauze comportamentale

  • Nutriţie
    • Aportul de grăsimi saturate sau trans-saturate (grăsimile se găsesc în margarină, de exemplu).
    • Consumul redus de fructe, legume, pește și uleiuri bogate în omega-3 duce la un risc crescut de demență și boala Alzheimer, în special la persoanele care nu poartă ApoE-ε4.
    • Deficitul de micronutrienți (substanțe vitale) - vezi Prevenirea cu micronutrienți.
  • Consumul de stimulente
    • Alcoolul - chiar și un consum redus de alcool - femeile <20 g și bărbații <35 g pe zi - are un efect neurodegenerativ!
    • Tutun (fumat); risc crescut din cauza fumatului pronunțat în special la persoanele care nu poartă ApoE-ε4.
  • Activitate fizica
    • Activitate fizică redusă sau lipsă (are cel mai mare impact asupra prevalenței Alzheimer la 21%).
  • Situația psiho-socială
    • Stresori psihosociali care duc la supraîncărcare cognitivă.
  • Excesul de greutate (IMC ≥ 25; obezitate) (în vârstă medie).

Cauze legate de boli

  • Apoplexie (accident vascular cerebral)
  • Depresie?
    • Depresia este asociată cu riscul de două ori de a dezvolta demență Alzheimer
    • Depresia ar putea fi un simptom prodromal (simptom indicativ al bolii) pentru boala Alzheimer, mai degrabă decât o cauză a acesteia
  • Diabet tip mellitus 2 (insulină rezistenţă).
  • Infecția cu HSV-1 (herpes virusul simplex) - dublează riscul bolii Alzheimer.
  • Hipertensiune arteriala (tensiune arteriala ridicata)
  • Hipotiroidism (hipotiroidism)
  • Sindrom metabolic

Diagnostice de laborator - parametri de laborator care sunt considerați independenți factori de risc.

  • Alela ApoE-ε4 pe cromozomul 19 - cu aproximativ zece până la douăsprezece ori mai mare risc de demență la persoanele cu două alele pentru apolipoproteina E4 (ApoE4).
  • hipercolesterolemia: LDL colesterolului elevatie.
    • Studiile prospective arată că nivelurile ridicate de colesterol seric la vârsta medie și ApoE4 cresc împreună riscul bolii Alzheimer
    • Ridicat genetic nivelul colesterolului par să contribuie în mod semnificativ la debutul precoce al bolii Alzheimer autozomale dominante (EOAD)); pe lângă genele ApoE, genă codificarea apolipoproteinei B (ApoB) pare a fi relevantă. Notă: ApoB este o componentă esențială a LDL colesterolului.
  • Hiperhomocisteinemie

Medicament

  • Benzodiazepinele - sunt asociate cu o rată crescută de 51% a bolii Alzheimer atunci când sunt prescrise la doze zilnice> 91. Într-un studiu de cohortă cu peste 4700 de participanți, utilizarea medicamentelor în cei 10 ani anteriori intrării în studiu a fost determinată în mod fiabil din datele de prescripție, iar participanții cognitivi performanța a fost evaluată la fiecare 2 ani. Participanții la studiu aveau în medie 74 de ani la momentul inițial. Proiectul studiului sugerează că demența conduce la utilizarea benzodiazepinelor, mai degrabă decât invers.
  • Diuretice, medicamente antiepileptice sau inhibitori ai ECA - acestea pot duce la hiponatremie indusă de medicamente (deficit de sodiu), ducând la demență secundară
  • Ablativ hormonal terapie (HAT; sinonime: ablație hormonală; terapie engleză de deprivare a androgenilor, ADT; terapie hormonală care reține hormonul sexual masculin testosteron); analiza multivariată: riscul a crescut cu 66%.
  • Inhibitori ai pompei de protoni (IPP; blocante de acid) la pacienții vârstnici.

Expunerea la mediu - intoxicații (otrăviri).

  • Aluminiu? ; contra
  • Poluanți atmosferici: particule (PM2.5) - 13% risc crescut de boală la 5 µg / m3 creștere a particulelor la domiciliu (raport de pericol 1.13; 1.12 la 1.14); asociere a fost doză-dependent până la un PM2.5 concentrare de 16 ug / m3.
  • Cupru.
  • Mangan