Introducere
Biotransformarea este un proces farmacocinetic endogen care duce la o schimbare a structurii chimice a ingredientelor farmaceutice active. Scopul general al organismului în acest sens este de a face substanțele străine mai hidrofile și de a le direcționa către excreția prin urină sau scaun. În caz contrar, acestea ar putea fi depuse în organism și pot exercita efecte nocive. Medicamentul, care intră în organism, poate fi metabolizat în zeci de substanțe în timpul biotransformării. Acest lucru aruncă o nouă lumină asupra terapiei medicamentoase și a imaginii noastre a ingredientelor active. Astfel, medicamentul este de fapt un amestec potențial de ingrediente active. Noii compuși pot diferi prin proprietățile lor farmacocinetice și farmacodinamice de compusul părinte. Uneori au chiar un efect farmacologic complet diferit de substanța activă originală. Desigur, biotransformarea nu a fost adoptată în mod specific de organism pentru substanțe medicamentoase. Toate substanțele exogene fără funcție fiziologică, așa-numitele xenobiotice, sunt supuse acesteia. Organul central pentru biotransformare este ficat. În plus, totuși, sunt implicate numeroase alte organe, inclusiv intestinul sau sânge.
Semnificația pentru terapia medicamentoasă
pod medicamente sunt metabolizate parțial sau complet și doar o minoritate rămâne neschimbată și sunt excretate identic (de exemplu, atovaquone). Metabolismul este relevant pentru terapia medicamentoasă din următoarele motive: Așa-numitul promedicamentele sunt activate numai printr-o etapă de conversie metabolică. Exemplele includ Inhibitori ACE. Metabolitul are o activitate farmacologică mai mică decât substanța mamă. Biotransformarea este importantă pentru eliminare de ingrediente active. Metaboliții substanțelor active pot fi, de asemenea, toxici, ceea ce contrazice obiectivul real al biotransformării. Un exemplu tipic este NAPQI, ficat metabolit toxic al paracetamol. La doze terapeutice poate fi neutralizat, dar un supradozaj pune viața în pericol, deoarece dezintoxicare este supraîncărcat. Substraturi metabolice enzime sunt susceptibile la droguri interacţiuni. Când o enzimă este inhibată sau indusă de un alt medicament, concentrare de substraturi și modificări ale metaboliților activi sau inactivi. Acest lucru poate influența efectul și poate crește efectele nedorite. Activitatea enzimatică variază interindividual. Dacă activitatea metabolică este foarte mare la un pacient, efectul unui medicament poate fi absent deoarece doză se degradează rapid.
Funcționalizare (faza I)
Funcționalizarea este introducerea sau expunerea grupurilor funcționale în molecula medicamentului. Din punct de vedere chimic, implică în principal oxidări, reduceri sau hidrolize. Familia de enzime a citocromelor P450 (CYP) are o importanță centrală pentru metabolismul medicamentelor. Membrii importanți sunt de exemplu CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A. Pe lângă citocromi, altele enzime cum ar fi alcoolul dehidrogenază (ADR) și monoaminooxidazele (MAO). Exemplu: oxidarea celecoxib la 4'-hidroxcelecoxib.
Conjugare (faza II).
Conjugarea implică legătura enzimatică și covalentă a unui medicament sau metabolit cu o moleculă. Cea mai importantă reacție de conjugare este glucuronidarea. În acest proces, o substanță activă sau un metabolit al medicamentului este legat de acidul glucuronic. Acest lucru face ca substanța să fie mai multă de apă-solubil și poate fi eliminat în urină. enzime care catalizează această conjugare sunt UDP-glucuronosiltransferazele (UGT). Alte reacții de conjugare includ metilarea, sulfarea și acetilarea. Toate reacțiile sunt catalizate de transferaze. Exemplu: glucuronidarea of morfină.
Faza I și faza II
Funcționalizarea poate preceda conjugarea. De exemplu, un aromat este mai întâi hidroxilat și apoi conjugat cu un acid glucuronic. Cu toate acestea, această secvență nu este necesară. Dacă medicamentul are deja o grupă funcțională corespunzătoare, este posibilă și conjugarea directă, iar după faza I, metabolitul poate fi excretat direct.
Metabolismul de primă trecere
În timpul peroralei administrare, un medicament intră în sânge din intestin și ulterior trece prin ficat până când ajunge la locul său de acțiune din fluxul sanguin. În intestin și ficat, o proporție semnificativă din cantitatea de ingredient activ poate fi deja metabolizată. Acest efect este denumit metabolismul la prima trecere. Înalt metabolismul la prima trecere face un medicament susceptibil la droguri interacţiuni, efecte adverse, și diferențele de eficacitate intra și interindividuale. În unele circumstanțe, oral administrare s-ar putea să nu fie deloc posibil. Formele alternative de dozare pot fi utilizate pentru a ocoli prima trecere. Acestea includ, de exemplu, supozitoare, sublinguale comprimate, plasturi transdermici, spray-uri nazaleși injectabile.